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研究者データベース

詳細

上野正樹 (ウエノ　マサキ)

    　　　　
    医学部　医学科　
  • 教授
Last Updated :2025/04/24

研究者情報

学位

  • 医学士（京都大学）
  • 医学博士（京都大学）

J-Global ID

研究キーワード

  • Neuropathology   Pathology   Neuropathology   Pathology   

研究分野

  • ライフサイエンス / 実験病理学
  • ライフサイエンス / 神経形態学

経歴

  • 2013年  - 香川大学医学研究院, 教授
  • 2013年  - 香川大学医学研究院, 教授
  • 1999年 - 2002年  香川医科大学病理学講座, 助手
  • 2002年  - 香川医科大学医学部 病理学講座(現 香川大学医学部 炎症病理学）, 助教授
  • 1995年 - 1999年  赤心会赤沢病院, 医師
  • 1993年 - 1994年  康生会武田病院, 医師
  • 1994年  ニューヨーク州立発達障害基礎研究所
  • 1992年 - 1993年  医仁会武田総合病院, 医師
  • 1988年 - 1992年  京都大学医学部大学院医学研究科, 大学院生
  • 1986年 - 1988年  宇部興産中央病院, 医師
  • 1985年 - 1986年  京都大学医学部神経内科, 研修医

学歴

  •         - 1985年   京都大学   Faculty of Medicine   医学科
  •         - 1985年   京都大学   医学部   医学科

所属学協会

  • 日本神経病理学会   日本病理学会   

研究活動情報

論文

書籍

  • 中枢神経 (非腫瘍性疾患病理アトラス)
    新井 信隆 (担当:分担執筆範囲:)文光堂 2024年03月 ISBN: 9784830604942 304p 2
  • Glymphatic system
    上野 正樹 (担当:分担執筆範囲:Glymphatic system 総論)中外医学社 2019年01月
  • 血管生物学と疾患
    上野 正樹 (担当:分担執筆範囲:Cerebral amyloid angiopathyー血管周囲領域を介した脳組織間液ならびに脳脊髄液の排出との関連で)文光堂 2017年08月
  • 認知症
    高尾, 昌樹 (担当:分担執筆範囲:認知症の動物モデルに関して教えてください)中外医学社 2016年12月 ISBN: 9784498129863 vii, 435p
  • Pediatric cancer
    Springer 2012年
  • The pineal gland and melatonin
    NOVA 2012年 ISBN: 9781608767175
  • Alzheimer's disease pathogenesis
    InTech 2011年

講演・口頭発表等

  • ヒトおよびマウス脳の脈絡叢上皮細胞間におけるE-カドヘリンの局在について  [通常講演]
    竹林玄太;千葉陽一;村上龍太;若松敬司;宮井由美;松本晃一;荻野祐一;上野正樹
    第113回日本病理学会総会 2024年03月 ポスター発表 名古屋国際会議場 豊國伸哉
  • 神経変性と脳のバリア機能  [通常講演]
    上野正樹;千葉陽一;村上龍太;宮井由美;松本晃一;若松敬司
    第113回日本病理学会総会 2024年03月 シンポジウム・ワークショップパネル（公募） 名古屋国際会議場 豊國伸哉
  • 悪性症候群後に発症した小脳変性症の１剖検例  [通常講演]
    千葉陽一;太田仁士;吉井りつ;野中和香子;松川昭博;佐藤明;上野正樹
    第113回日本病理学会総会 2024年03月 ポスター発表 名古屋国際会議場 豊國伸哉
  • 新生児遷延性肺高血圧症を合併したBohring-Opitz症候群の一剖検例  [通常講演]
    宮井由美;千葉陽一;有岡誠;松本晃一;村上龍太;中村信嗣;日下隆;上野正樹
    第113回日本病理学会総会 2024年03月 ポスター発表 名古屋国際会議場 豊國伸哉
  • Phospholipase A and acyltransferase 1 (PLAAT1) 欠損は高脂肪食誘導性の肥満と脂肪肝を緩和する  [通常講演]
    佐々木すみれ; Rahman SM Khaledur; 宇山徹;Hussain Zahir; Sikder Mphammad Mamun; 財賀大行;太田健一;三木寿美;星野克明;上野正樹;村上誠;上田夏生
    第96回日本生化学会大会 2023年11月 ポスター発表 福岡 日本生化学会
  • マウスCaMKKbスプライシングバリアントの生化学的・組織学的解析  [通常講演]
    大塚里美;宮井由美;美馬光志;曲正樹;千葉陽一;水津太;阪上洋行;上野正樹;徳光浩
    第96回日本生化学会 2023年11月 ポスター発表 福岡国際会議場 住本英樹
  • 脈絡叢上皮細胞におけるGLUT12の局在およびSGLT2の発現  [通常講演]
    若松敬司;千葉陽一;宮井由美;村上龍太;松本晃一;上野正樹
    若手支援技術講習会 2023年09月 ポスター発表 名古屋市公会堂 先端モデル動物支援プラットフォーム
  • 認知機能増悪機序の解明を目指して  [招待講演]
    上野正樹
    先端モデル動物支援若手技術講習会 2023年09月 口頭発表（一般） 名古屋市公会堂 先端モデル動物支援プラットフォーム（2023年度文部科学省学術変革領域研究）
  • Gene disruption of the phospholipid-related enzyme PLAAT1 improves high-fat diet-induced obesity and hepatic lipid accumulation  [通常講演]
    Uyama T; Sasaki S; Rahman SMK; Hussain Z; Sikder MM; Saiga H; Ohmura-Hoshino M; Ohta K; Miki Y; Hoshino K; Ueno M; Murakami M; Ueda N.
    The 2nd Trilateral Symposium on SDGs 2023年08月 口頭発表（一般） Kagawa Kagawa University
  • 脈絡叢上皮細胞におけるGLUT12の局在  [通常講演]
    若松敬司;千葉陽一;宮井由美;村上龍太;松本晃一;上野正樹
    第64回日本神経病理学会総会学術研究会 2023年07月 ポスター発表 神戸国際会議場 望月秀樹
  • Phospholipase A and acyltransferase (PLAAT) 1 deficiency ameliorates obesity and hepatic lipid accumulation in mice  [通常講演]
    Sumire Sasaki; S.M. Khaledur Rahman; Toru Uyama; Zahir Hussain; Mohammad Mamun Sikder; Hiroyuki Saiga; Ken-ichi Ohta; Yoshimi Miki; Katsuaki Hoshino; Masaki Ueno; Makoto Murakami; and Natsuo Ueda
    33rd Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society 2023年06月 ポスター発表 Toronto, Canada the International Cannabinoid Research Society
  • 集学的治療が有効であった肝細胞癌皮膚転移・歯肉転移の一例  [通常講演]
    西田 衣里; 田所 智子; 森下 朝洋; 琢磨 慧; 中原 麻衣; 大浦 杏子; 藤田 浩二; 三村 志麻; 谷 丈二; 小野 正文; 正木 勉; 宮井 由美; 千葉 陽一; 松本 晃一; 村上 龍太; 上野 正樹
    第59回日本肝臓学会総会 2023年06月 口頭発表（一般） 奈良県コンベンションセンター 吉治仁志
  • 生体内におけるPhospholipase A and acyltransferase1の機能解析  [通常講演]
    佐々木すみれ; Rahman SM Khaledur; 宇山徹;Hussain Zahir; Sikder Mphammad Mamun; 財賀大行;太田健一;三木寿美;星野克明;上野正樹;村上誠;上田夏生
    第64回日本生化学会中国・四国支部例会 2023年05月 口頭発表（一般） 愛媛 日本生化学会中国・四国支部
  • 家族性発症が疑われるtau, TDP-43, FUS陰性の前頭側頭葉変性症の1剖検例  [通常講演]
    千葉陽一;吉井りつ;太田仁士;佐藤明;上野正樹
    第48回臨床神経病理懇話会 2022年11月 口頭発表（一般） 徳島大学医学部 和泉唯信
  • High-Fat Diet-Induced Hepatic Lipid Accumulation is Decreased in PLAAT1- Deficient Mouse  [通常講演]
    S. M. Khaledur Rahman; Uyama Toru; Hussain Zahir; Mohammad Mamun Sikder; Saiga Hiroyuki; Ohta Kenichi; Hoshino Katsuaki; Ueno Masaki; Miki Yoshimi; Murakami Makoto; and Ueda Natsuo
    第95回日本生化学会大会 2022年11月 ポスター発表 名古屋 日本生化学会
  • Accumulation of N-acyl-phosphatidylethanolamines in brain ischemia by cytosolic phospholipase A2ε  [通常講演]
    Toru Uyama; Zahir Hussain; Katsuya Morito; S. M. Khaledur Rahman; Mohammad Mamun Sikder; Tamotsu Tanaka; Kenichi Ota; Masaki Ueno; Hiroo Takahashi; Tohru Yamamoto; Makoto Murakami; and Natsuo Ueda
    32nd Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society 2022年06月 ポスター発表 Galway the International Cannabinoid Research Society
  • ヒト剖検脳の脈絡叢石灰化巣におけるオステオポンチンとコラーゲン蛋白の免疫組織学的発現について  [通常講演]
    若松敬司;千葉陽一;村上龍太;宮井由美;松本晃一;上野正樹
    第63回日本神経病理学会総会学術研究会 2022年06月 口頭発表（一般） 京都市 京都府立京都学・歴菜館/稲盛記念会館 伊東恭子
  • cPLA2εは脳障害部位でN-アシル-ホスファチジルエタノールアミンを合成する  [通常講演]
    宇山 徹; Zahir Hussain; 森戸克弥; 田中 保; 太田健一; 上野正樹; 村上 誠; 上田夏生
    第64回日本脂質生化学会 2022年06月 口頭発表（一般） 東京 日本脂質生化学会
  • PLAAT1 Deficiency Alleviates High Fat Diet-Induced Hepatic Lipid Accumulation in Mice  [通常講演]
    S.M. Khaledur Rahman; Toru Uyama; Zahir Hussain; Mohammad Mamun Sikder; Hiroyuki Saiga; Kenichi Ota; Katsuaki Hoshino; Masaki Ueno; Yoshimi Miki; Makoto Murakami; and Natsuo Ueda
    第63回日本生化学会中国・四国支部例会 2022年05月 口頭発表（一般） 徳島 日本生化学会中国・四国支部
  • 精巣捻転症ラットモデルによる精巣虚血再灌流障害に関する研究 病理組織学的分析と遺伝子プロファイリング  [通常講演]
    形見 祐人; 藤井 喬之; 田中 彩; 上野 正樹; 鈴木 辰吾; 三木 崇範; 下野 隆一
    第122回日本外科学会定期学術集会 2022年04月 口頭発表（一般） 熊本城ホール 馬場秀夫
  • 臨床病理検討会（メソトレキセート関連リンパ増殖性疾患）  [通常講演]
    上野正樹
    第125回日本内科学会四国地方会 2021年12月 公開講演，セミナー，チュートリアル，講習，講義等 Web開催（香川大学医学部担当） 日本内科学会四国地方会
  • 脳虚血時に蓄積するN-アシル-ホスファチジルエタノールアミンはcPLA2εによって合成される  [通常講演]
    宇山 徹; Zahir Hussain; 森戸克弥; 田中 保; 太田健一; 上野正樹; 村上 誠; 上田夏生
    日本ビタミン学会第73回大会 2021年06月 口頭発表（一般） 東京 日本ビタミン学会
  • 血液脳関門障害血管における分子メカニズム解明から血管性認知症の治療へ  [通常講演]
    第57回日本病理学会秋期特別総会 2011年
  • The mechanism of blood-brain barrier dysfunction in vascular dementia.  [通常講演]
    The Second Congress of Asian Society of Neuropathology 2011年
  • Therapeutic targets for vascular dementia  [通常講演]
    NeuroTalk-2010 2010年
  • Gene analyses in vessels with blood-brain barrier impairment  [通常講演]
    XVIIth International Congress of Neuropathology 2010年 ポスター発表
  • 稀な肉眼像を呈した回盲部原発のdiffuse large B cell lymphomaの一例  [通常講演]
    第95回日本病理学会総会 2006年 ポスター発表
  • 新生仔豚の海馬脳血管におけるアミロイドベータ蛋白様triosephosphate isomerase の沈着について  [通常講演]
    第95回日本病理学会総会 2006年
  • 右第3指に発生した皮下腫瘤の一切除例  [通常講演]
    第90回日本病理学会 中四国支部学術集会 2006年
  • Listeria monocytogenes敗血症による化膿性脳脊髄膜炎、心外膜炎の１剖検例  [通常講演]
    第94回日本病理学会総会 2005年 ポスター発表
  • 抗炎症脂質N-アシルエタノールアミンを生成する新規ホスホリパーゼD型酵素(NAPE-PLD)のcDNAクローニングと発現部位の解析  [通常講演]
    生体防御機能異常ワークショップ2005 2005年
  • Hypoxia Inducible Factor (HIF-1) によるT細胞機能の制御  [通常講演]
    第２６回日本炎症・再生医学会 2005年

MISC

  • 精巣捻転症ラットモデルによる精巣虚血再灌流障害に関する研究 病理組織学的分析と遺伝子プロファイリング
    形見 祐人; 藤井 喬之; 田中 彩; 上野 正樹; 鈴木 辰吾; 三木 崇範; 下野 隆一 日本外科学会定期学術集会抄録集 122回 SF -1 2022年04月
  • 悪性症候群後に小脳失調症を呈した一症例のHSP免疫染色を含む病理学的検討
    太田仁士; 吉井りつ; 野中和香子; 千葉陽一; 上野正樹 日本神経学会学術大会プログラム・抄録集 61st 2020年
  • 脈絡叢上皮細胞と脳室上衣細胞におけるナトリウム・グルコース共輸送体2(SGLT2)の発現
    千葉陽一; 杉山康憲; 西望; 野中和香子; 河内真知; 上野正樹 日本病理学会会誌 109 (1) 2020年
  • Cerebral amyloid angiopathy－ 血管周囲領域を介した脳組織間液ならびに脳脊髄液の排出との関連で
    上野正樹; 千葉陽一; 村上龍太; 松本晃一; 藤原龍史; 植村直哉 病理と臨床 35 (8) 724 -728 2017年08月 [招待有り]
  • 血液脳脊髄液関門におけるアミロイドベータおよび糖等の輸送体の局在について
    上野正樹; 千葉陽一; 村上龍太; 松本晃一 香川県医師会誌 69 2016年
  • 前頭側頭葉優位の脳萎縮と広範なLewy小体の出現をみたNiemann-Pick病C型の一剖検例
    千葉 陽一; 小森 拓; 吉田 太; 足立 香織; 難波 栄二; 武井 史郎; 石井 さなえ; 上野 正樹; 細川 昌則; 島田 厚良 日本病理学会会誌 104 (1) 435 -435 2015年03月
  • アルツハイマー病モデルマウスの認知機能に対する外傷性脳損傷の影響
    岸本泰司; 宍戸肇; 窪田剛志; 上野正樹; 田宮隆; 河井信行; 桐野豊 日本薬学会年会要旨集(CD-ROM) 134th (3) ROMBUNNO.28PMM-096 -149 2014年03月
  • 低酸素性虚血性脳症における脳循環・代謝の病態生理とこれからの治療戦略
    日下 隆; 安田 真之; 小谷野 耕佑; 中村 信嗣; 中村 信; 神内 済; 三木 崇範; 上野 正樹; 磯部 健一; 伊藤 進 日本周産期・新生児医学会雑誌 49 (4) 1172 -1175 2013年12月
  • Gene analyses in vessels with blood-brain barrier impairment
    M. Ueno; M. Onodera; H. Sakamoto BRAIN PATHOLOGY 20 75 -75 2010年09月
  • Gene analyses in vessels with BBB impairment
    M. Ueno; M. Onodera; H. Sakamoto XVII INTERNATIONAL CONGRESS OF NEUROPATHOLOGY (ICN) 93 -95 2010年 [査読有り]
  • 上田 夏生; 趙 麗穎; 坪井 一人; 岡本 安雄; 荒木 伸一; 上野 正樹 ビタミン 82 (5) 353 -353 2008年
  • Hypoxia Inducible Factor-1(HIF-1)によるT細胞機能の制御
    冨田 修平; 小野 純一郎; Rahman Md.Mustafizur; 上野 正樹; 平井 宗一; 植木 正明; Gonzalez Frank; 高浜 洋介 炎症・再生 25 (4) 390 -390 2005年07月
  • 脳組織構築におけるHypoxia Inducible Factor-1a(HIF-1a)の役割
    冨田 修平; 上野 正樹; 北浜 有希; 岩永 康之; 阪本 昌美; 植木 正明; 影山 龍一郎; 上田 夏生; Gonzalez Frank J.; 高浜 洋介 生化学 76 (10) 1386 -1386 2004年10月
  • M Ueno; H Sakamoto; Akiguchi, I; M Hosokawa SENESCENCE-ACCELERATED MOUSE (SAM): AN ANIMAL MODEL OF SENESCENCE 1260 341 -344 2004年 [査読有り]
  • 脳組織構築におけるHypoxia Inducible Factor-1a(HIF-1a)の役割
    冨田 修平; 上野 正樹; 阪本 昌美; 植木 正明; 影山 龍一郎; 上田 夏生; Gonzalez Frank; 高浜 洋介 炎症・再生 23 (6) 455 -455 2003年11月
  • 高血圧自然発症ラット(SHR)の血液脳関門機能の領域による違いについて
    上野 正樹; 阪本 晴彦; 冨本 秀和; 秋口 一郎 Neuropathology : official journal the Japanese Society of Neuropathology 23 109 -109 2003年05月
  • 脳虚血実験モデル動物における血液脳関門障害について
    上野 正樹; 冨本 秀和; 秋口 一郎; 脇田 英明; 阪本 晴彦 Neuropathology : official journal the Japanese Society of Neuropathology 22 147 -147 2002年05月
  • 老化の超微形態像 SAM系統マウスにおける老化促進と老年性退行変性疾患発症の機構
    細川 昌則; 上野 正樹; 西川 智文; 千葉 陽一; 秋口 一郎 電子顕微鏡 34 55 -58 1999年11月
  • 老化の超微形態像 : SAM系統マウスにおける老化促進と老年性退行変性疾患発症の機構
    細川 昌則; 上野 正樹; 西川 智文; 千葉 陽一; 秋口 一郎 日本臨床電子顕微鏡学会誌 32 S54 1999年10月
  • Toshio Kawamata; Ichiro Akiguchi; Kiyoshi Maeda; Chikako Tanaka; Keiichi Higuchi; Masanori Hosokawa; Toshio Takeda Microscopy Research and Technique 43 (1) 59 -67 1998年10月
  • マウス脳室周囲領域に於ける血管透過性について
    上野 正樹; 阪本 晴彦; 秋口 一郎 Neuropathology : official journal the Japanese Society of Neuropathology 18 28 -28 1998年05月
  • 老化促進モデルマウスの嗅球における血液脳関門機能の特殊性 : 微小血管の超微形態的特徴
    上野 正樹; 阪本 晴彦; 秋口 一郎 Neuropathology : official journal the Japanese Society of Neuropathology 17 274 -274 1997年05月
  • Neuropathological studies on strains of senescence accelerated mouse with age related deficits in learning and memory
    AKIGUCHI, I; H YAGI; A SHIMADA; M UENO; M TAKEMURA; T KITABAYASHI; N SERYU; T KAWAMATA; S NAKAMURA; T TAKEDA ALZHEIMER'S AND PARKINSON'S DISEASES 44 395 -400 1995年 [査読有り]
  • BETA/A4 PROTEIN-LIKE IMMUNOREACTIVE GRANULAR STRUCTURES IN THE BRAIN OF SENESCENCE-ACCELERATED MOUSE (SAM)
    M TAKEMURA; S NAKAMURA; AKIGUCHI, I; M UENO; N OKA; S ISHIKAWA; A SHIMADA; J KIMURA; T TAKEDA SAM MODEL OF SENESCENCE 1062 355 -358 1994年 [査読有り]
  • AGE-RELATED MORPHOLOGICAL-CHANGES IN THE BRAIN OF SENESCENCE-ACCELERATED MOUSE (SAMP8)
    AKIGUCHI, I; H YAGI; M UENO; M TAKEMURA; T KITABAYASHI; N SERIU; T KAWAMATA; S NAKAMURA; A SHIMADA; T TAKEDA SAM MODEL OF SENESCENCE 1062 67 -72 1994年 [査読有り]

受賞

  • 2011年 日本病理学会学術研究賞
     JPN

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 先端モデル動物支援プラットフォーム
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2022年04月 -2028年03月 
    代表者 : 武川 睦寛; 井上 純一郎; 中村 卓郎; 高田 昌彦; 清宮 啓之; 山田 泰広; 八尾 良司; 荒木 喜美; 阿部 学; 伊川 正人; 高橋 智; 真下 知士; 小林 和人; 小林 憲太; 井上 謙一; 豊國 伸哉; 二口 充; 神田 浩明; 上野 正樹; 宮崎 龍彦; 高松 学; 宮川 剛; 高雄 啓三; 池田 和隆; 新田 淳美; 尾藤 晴彦; 虫明 元; 旦 慎吾; 馬島 哲夫; 田代 悦; 堂前 直; 松本 健; 川田 学; 田原 栄俊; 掛谷 秀昭; 澤崎 達也; 松浦 正明
  • 脈絡叢と海馬の関連に注目した糖尿病増悪状態における認知機能低下機序の解明
    文部科学省：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2024年04月 -2027年03月 
    代表者 : 上野 正樹
  • 低分子グアーガム分解物と次世代善玉菌のシンバイオティクス療法によるIFALD予防
    文部科学省：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2023年04月 -2026年03月 
    代表者 : 藤井 喬之
     
    腸管不全の合併症である腸管不全合併肝障害(Intestinal failure-associated liver disease：IFALD)は致死率の高い重篤な疾患であるが、有効な治療法は確立されていない。IFALDの発症に腸と肝臓および腸内細菌叢の相互作用が関与していることが分かってきた。食物繊維である低分子グアーガム分解物(Partially hydrolyzed guar gum ：PHGG)は腸内細菌叢の調整作用に優れ、様々な生理活性がある。本研究はIFALDモデルを用いてParabacteroides に肝保護作用があるかを検証し、さらにPHGGのシンバイオティクスとしての有効性を示すことを目指す。
  • グリア細胞老化におけるglutaminolysisの役割と神経変性への寄与の解明
    文部科学省：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2023年04月 -2026年03月 
    代表者 : 千葉 陽一
     
    老化細胞が老年性疾患の発症に重要であることが明らかとなってきた。最近、老化細胞の生存がグルタミン分解に依存しており、これを阻害すると老化細胞が死に、老年性疾患が改善することが示された。本研究では、老化細胞におけるグルタミン分解の重要性が脳の老化細胞においても普遍的であるか検証する。グリア細胞の老化に伴うグルタミン分解酵素の発現変化を明らかにし、グルタミン分解を抑えることにより老化グリア細胞が除去できるか検討する。また、グルタミン分解亢進が神経変性過程を促進する可能性を検証する。本研究により、グルタミン分解抑制による神経変性疾患の治療法開発につながる発見を目指す。
  • 新規の近赤外光時間分解測定を用いた新生児の脳浮腫評価
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2022年04月 -2025年03月 
    代表者 : 日下 隆; 三木 崇範; 上野 正樹; 中村 信嗣; 光家 努; 星 詳子; 森本 絢; 中尾 泰浩; 有岡 誠
  • 細胞老化によるアストロサイト機能不全が神経変性をもたらす分子メカニズムの解明
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2019年04月 -2022年03月 
    代表者 : 千葉 陽一; 古川 絢子; 上野 正樹
     
    アストロサイトの細胞老化が神経変性をもたらすメカニズムを明らかにするため、細胞老化を誘導したアストロサイトの蛋白質発現変化を網羅的に解析した。高純度（>99%）のマウス由来初代アストロサイトを単離し、過酸化水素により酸化的ストレスを負荷（200μM、2時間）し、その後１週間培養を継続したところ、効率よく細胞老化を誘導された。2D-DIGE法により老化アストロサイトで発現が有意に増加する蛋白質と減少する蛋白質がそれぞれ複数同定された。
  • 水素ガス吸入を用いた新規新生児蘇生法の開発
    日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2019年04月 -2022年03月 
    代表者 : 中村 信嗣; 安田 真之; 小谷野 耕佑; 三木 崇範; 上野 正樹; 日下 隆; 太田 健一
     
    今年度は、新生仔豚4頭を用いて、6時間の水素ガス吸入を行った。心臓機能と脳循環との関係を調べるために、心臓超音波による心機能検査を低酸素負荷前から負荷後まで継続して行い、低酸素虚血が与える心機能への経時的影響及び水素ガス吸入による心機能回復効果について調べた。その結果、低酸素虚血負荷により左心機能よりも右心機能の低下が早期より起こり、その結果、静脈還流が減り、脳血液量が増加していることが考えられた。また、水素ガス吸入は、蘇生後の心機能回復に寄与している可能性が高いことがわかった。
  • 先端モデル動物支援プラットフォーム
    日本学術振興会：科学研究費助成事業 新学術領域研究（研究領域提案型）『学術研究支援基盤形成』
    研究期間 : 2016年 -2021年 
    代表者 : 井上 純一郎; 今井 浩三; 中村 卓郎; 井上 純一郎; 高田 昌彦; 山田 泰広; 高橋 智; 伊川 正人; 﨑村 建司; 荒木 喜美; 八尾 良司; 真下 知士; 小林 和人; 豊國 伸哉; 鰐渕 英機; 今井田 克己; 二口 充; 上野 正樹; 宮崎 龍彦; 神田 浩明; 尾藤 晴彦; 宮川 剛; 高雄 啓三; 池田 和隆; 虫明 元; 清宮 啓之; 長田 裕之; 旦 慎吾; 井本 正哉; 川田 学; 田原 栄俊; 吉田 稔; 松浦 正明; 牛嶋 大; 吉田 進昭
     
    ①総括支援活動 : 若手技術講習会を9月11日にオンラインにて開催した。108名の参加者があり、活発な討論が行われた。成果発表会は2月2日にハイブリッド形式で開催し、被支援者による研究成果の紹介を中心に行われ252名の参加者があった。支援拠点の研究者と被支援者が分担で執筆した本支援活動を紹介する「マウス・ラットモデル作製・解析プロフェッショナル」を出版した。 ②モデル動物作製支援活動 : 前・後期2回の公募で申請のあった計116件について一次・二次審査を行い、学術的に優れた83件の申請を採択した。それぞれの採択者と個別に協議し、最適な遺伝子改変技術を用いて、遺伝子改変マウスおよびラットを迅速に作製し、研究リソースとして提供した。 ③病理形態解析支援活動 : 55件の申請を受け、3回の審査の結果、35件に関して病理形態解析を実施した。研究の方向性を裏付ける多くの成果が得られた。論文の図の作成など、論文が受理されるまで支援を実施した。 ④生理機能解析支援活動 : 行動学的解析では26件、薬理学的解析では16件、光技術による操作解析では9件、多機能電極・計測データ解析では13件の申請について支援し、コロナ禍にもかかわらず、4つの支援の全てで、昨年度よりも支援数を増やした。支援は、動物モデルにおける病態・生理学的基盤の解明推進などに寄与し、Nat Commun誌、iScience誌などに成果が発表された。 ⑤分子プロファイリング支援活動 : 化合物の分子プロファイリング48件、阻害剤キット配付18件、RNA干渉キット配付・siRNAデザイン合成5件、shRNAライブラリー探索2件、分子間相互作用解析1件(計74件、支援提供回数として505回)に加え、高次情報解析、動物実験に向けた技術相談を行った。被支援者と全班員の意見交換を目的としたユーザー会議を開催した。
  • ヒトの生後早期における抗酸化作用を有するビリルビンと脳酸素消費率の変動の関連性
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2016年04月 -2020年03月 
    代表者 : 日下 隆; 安田 真之; 小谷野 耕佑; 岡田 仁; 三木 崇範; 岩瀬 孝志; 上野 正樹; 中村 信嗣
     
    肝臓ビリルビン抱合能と脳内酸素代謝の発達の関連性を検討するため、ビリルビン抱合能を血中抱合、非抱合ビリルビン計測による推定方法、脳内酸素消費を推定するNear-infrared spectroscopyでの脳内Hb酸素飽和度（ScO2）の測定値の信頼性を検討した。肝臓ビリルビン抱合能の推測には抱合型ビリルビンの排泄機能の評価が必要であるため、新生児を対象に、生後2週以降にその機能が一定となることを確認した。ScO2測定値の検討として、先天性心疾患小児例のカテーテル検査時に、内頸静脈血と大腿動脈血のHb酸素飽和度との同測定を行い、脳内酸素消費量の推定が可能となる生理学的意義を確認した。
  • 非小細胞肺癌CSC特異マーカーの同定及び肺癌根治療法の開発
    日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2017年04月 -2020年03月 
    代表者 : 劉 大革; 上野 正樹
     
    進行期肺癌の治療成績は未だ不良であり，進行期肺癌に対する新たな治療法の開発が急務である．近年、癌幹細胞(CSC; cancer stem cell)の概念が導入されたことで、癌の発生、転移、再発の機構に関する理解が進んできて、治療標的に対する考え方も変わった。腫瘍の排除と再発の防止には癌幹細胞の根絶が必須であり、癌幹細胞は癌治療の重要な標的となっている。本研究は，上皮間葉移行化(EMT; Epithelial-mesenchymal transition)誘導により，癌幹細胞同定・分離の困難な非小細胞肺癌に対する短期間で効率的に癌幹細胞株の確立し，癌根治を目指す新しい治療の基盤データを得た。
  • 脈絡叢を介する糖の脳内輸送動態に着目した糖尿病による認知症発症促進機序の解明
    日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2017年04月 -2020年03月 
    代表者 : 上野 正樹; 千葉 陽一
     
    酸化ストレス軽減に関与している尿酸の輸送体であるGLUT9とURAT1が、脈絡叢上皮細胞の各々脳室側と基底側の細胞膜に局在していることを報告した。また、酸化ストレス傷害に密接に関係している鉄の排出輸送体であるフェロポルチンとその脳内輸送に関係しているへプチジンやヘファエスチンが、アストロサイトのみならず脈絡叢の上皮細胞と上衣細胞に存在していることを報告した。そして、ナトリウムとともにグルコースを輸送するsodium/glucose cotransporter 2 (SGLT2)が脈絡叢上皮細胞と脳室上衣細胞に局在することを新たに見出した。
  • 生体内ダイレクト・リプログラミングを利用した血管付加脂肪組織の再生に関する研究
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2015年04月 -2018年03月 
    代表者 : 浜本 有祐; 上野 正樹; 玉井 求宜; 木暮 鉄邦; 田中 嘉雄
     
    脂肪皮弁再生の再現性、要する期間、長期維持効果および脂肪再生のメカニズムを検討した。再生の場としてchamber、血管のソースとして血管茎、スカフォードにCoolagen sponge、細胞増殖因子にPRPとbFGFを用いた。すべての実験において再生組織が得られ、脂肪組織が占める比率は４週14.8%、８週47%、１２週80%であった。１２週の脂肪組織を血管付加脂肪組織として下腹部に移植したところ、５ヶ月後もその大きさと形は維持されていた。結論）ウサギを実験モデルとした場合、１２週で脂肪弁は再生でき、長期的にも維持されていた。線維芽細胞様細胞が脂肪再生に関与していることが示唆された。
  • ニューロンの細胞老化は加齢性神経変性疾患発症の要因となりうるか？
    日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2015年04月 -2018年03月 
    代表者 : 千葉 陽一; 上野 正樹
     
    本研究では、「神経細胞の細胞老化が加齢性神経変性疾患の発症に関与する」という仮説を検証するため、SAMP8マウスス由来初代大脳皮質神経細胞を長期培養し、細胞老化マーカーの発現を検討した。SAMP8由来神経細胞では培養28日目以降で老化関連βガラクトシダーゼ陽性細胞がコントロールのSAMR1由来神経細胞に比べて有意に増加していた。γH2AXやマクロH2A、HNEの免疫細胞化学ではSAMP8神経細胞とコントロールとの間で有意な差は見出されなかった。
  • 新生児低酸素性虚血性脳症に対する低体温と水素吸入ガス併用療法の効果に関する研究
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2013年04月 -2017年03月 
    代表者 : 日下 隆; 安田 真之; 久保井 徹; 小久保 謙一; 小谷野 耕佑; 岡田 仁; 三木 崇範; 岩瀬 孝志; 上野 正樹; 中村 信嗣; 岡崎 薫; 小林 弘祐
     
    新生児低酸素性虚血性脳症の動物モデルとして、新生仔豚を対象に負荷時の脳血液量を指標とした低酸素負荷を行い、低体温療法、ラジカルスカベンジャー（エダラボン）と低体温併用療法の効果、および水素ガス吸入療法の安全性の検討を行った。その結果、無治療の蘇生後24時間での脳血液量増加と低振幅脳波持続時間は正の相関を示したが、低体温療法では負の相関を示した。また低体温療法と併用療法は無治療と比較し、大脳皮質および白質障害は少なかったが、低体温療法のみと併用療法は中枢組織障害の差異は認めなかった。さらに水素ガス吸入は、体・脳循環、脳波及び血液ガスへの影響がなく、その使用上の安全性が確認された。
  • 果糖過剰摂取による認知症に対する影響について
    日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2014年04月 -2017年03月 
    代表者 : 上野 正樹; 千葉 陽一
     
    免疫組織学的検討結果からは、果糖の輸送体の中でGLUT5とGLUT8が脈絡叢の上皮細胞と上衣細胞に存在する事、GLUT8が脳室周囲領域のグリアの細胞質に存在する事、高血糖状態のマウスでは糖を含む血管内物質の脳室周囲領域への移行が示唆される事が判明し、血管内の果糖が脳室周囲領域に直接移行することが示唆された。一方、短期および長期の高フルクトース環境において、培養神経細胞の生存率や活性酸素種産生量や突起伸長に対する影響を検討し、また、培養ミクログリアの生存率や活性酸素種産生量の測定を行った。その結果、長期培養下での神経細胞の生存率が軽度低下していたが、それ以外のパラメータに明らかな差はなかった。
  • PRPと徐放化FGF-2を併用した体内埋入型チャンバーを用いた血管柄付き組織再生
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2013年04月 -2016年03月 
    代表者 : 田中 嘉雄; 濱本 有祐; 上野 正樹
     
    再生場：in vivo chamber、細胞外matrix：collagen sponge、血管source：既存の血管束、細胞増殖因子：PRPとbFGFの実験モデルで、有害事象無く独自の栄養血管を有した肉芽組織を再現性を持って再生出来た。細胞増殖因子は、活性化PRPと徐放性bFGFを併用するのが最も有用であった。血管柄付き組織（器官）再生の臨床応用へ歩み出す上での重要な研究成果と考える。
  • 実用化に向け進行期肺癌におけるバイオマーカーに基づく個別化治療のガイドライン作製
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2013年04月 -2016年03月 
    代表者 : 劉 大革; 中野 淳; 徳永 義昌; 横見瀬 裕保; 上野 正樹
     
    癌治療の成績向上のためには，個別化治療が重要である．我々はこれまで癌関連バイオマーカーを包括的に評価し，個々の癌患者に最適な個別化治療を臨床実用してきた．他の施設でも簡単に応用でき，普及させるため，バイオマーカー測定方法や判断基準の更なる簡略・標準化した「個別化治療選択システム」の確立を務めた．また，体外立体培養による抗癌剤感受性CD-DST実験や前向臨床試験によりバイオマーカーの有用性の検証が行った。これらの研究結果を国内外の学会に通じてバイオマーカーに基づく個別化治療が，進行期肺癌における新たの治療戦略と成りうることを積極的に発信した．
  • 新生仔豚仮死モデルを使用した新生児低酸素性虚血性脳症の治療戦略の検討
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2013年04月 -2016年03月 
    代表者 : 安田 真之; 小谷野 耕佑; 三木 崇範; 上野 正樹; 中村 信嗣; 日下 隆
     
    新生児低酸素性虚血性脳症(HIE)モデルとして、新生仔豚を対象に脳循環を指標とする負荷方法を開発し、人工呼吸器から離脱させ負荷後5日まで観察可能とした。蘇生後6時間までの脳波低振幅継続時間と脳血液量増加との間には正の相関を認め、低振幅期間が長く血液量増加が大きい程、予後不良であり、動物実験モデルとして有用であることが確認された。 成人の脳梗塞に有効性が認められているエダラボン（フリーラジカル消去剤)の蘇生後早期投与の効果を検討し、HIEにおける脳神経障害がそのフリーラジカル消去により軽減される可能性が示された。 一方、腎組織において病理組織学的に繊維化が増強され、全身への影響を考慮する必要がある。
  • 脂肪由来幹細胞を用いた高濃度酸素環境下での人工皮弁作成
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2012年04月 -2015年03月 
    代表者 : 浜本 有祐; 田中 嘉雄; 上野 正樹; 玉井 求宜; 木暮 鉄邦
     
    tissue engineering chamber（TEC）内に既存のvascular carrierと人工真皮を導入し新生組織弁を作成してきた。また脂肪由来幹細胞（ASCs）は様々な組織への分化能を持ち、創治癒の促進効果や血管新生効果が報告されている。われわれが開発したTECとASCs用い、新生組織弁を増大させる方法を検討した。TEC内の酸素に代表される栄養供給は拡散に依存しており、容量が大きくなるに伴いTEC内は低酸素状態になっていると考えられる。TEC内で人工真皮とともにASCsを播種し、高濃度酸素内で飼育を行うと組織増大効果が得られることが分かった。
  • 薬剤耐性腫瘍に対する標的分子抑制ベクターによる抗腫瘍剤増感療法
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2010年 -2012年 
    代表者 : 劉 大革; 横見瀬 裕保; 上野 正樹; 黄 政龍
     
    本邦の非小細胞肺癌の約 3 分の 2 は進行期癌で,治療成績は未だ不良である.そのため,進行期肺癌に対する新治療戦略の開発が急務である.これまでの研究から,様々な抗腫瘍剤標的分子の腫瘍内過剰発現が,その抗腫瘍剤の耐性に関与することが報告されている.その中で最新の我々の研究から,抗腫瘍剤標的分子が遺伝子治療のターゲットとなり,抗腫瘍剤標的分子発現抑制ベクターにより抗腫瘍剤の感受性を獲得しうることが判明してきた.そこで我々は薬剤耐性の進行期癌の治療として,抗腫瘍剤関連分子の発現抑制ベクターと抗腫瘍剤の併用療法による化学・遺伝子治療の研究を行う.我々は臨床応用可能な shRNA 発現ベクターを,導入効率の高いアデノウィルスベクターで作製し,癌細胞株での RNA interference (RNAi)実験後,実験動物(担癌ヌードマウス)で標的分子抑制ベクターと抗腫瘍剤の併用療法による化学・遺伝子治療の研究を行う.22年度には、抗腫瘍剤標的分子に合成 siRNA による遺伝子治療実験を実施し,siRNA のノックダウン効率を評価した.これにより得られた最適な siRNA 配列とループ配列を含む shRNA 配列をプラスミドベクターに組み込み、shRNA 発現プラスミドベクターの作成を完了した.23年度には,22年度の研究に基づき COS-TPC 法で shRNA 発現アデノウィルスベクターを作製した.24年度にはさらに,抗腫瘍剤標的分子(RRM1,TUBB4)の高発現癌細胞株に対して,作製した shRNA 発現アデノウィルスベクターのノックダウン効率の評価し。実験動物(担癌ヌードマウス)で標的分子抑制ベクターと抗がん剤の併用実験を行い遺伝子治療の可能性を確認した。また,国内外の学会発表に通じて抗腫瘍剤標的分子をターゲットとした発現抑制ベクターによる癌遺伝子治療が,進行期癌における新治療戦略となりうることを積極に発信した。
  • 低酸素性虚血性脳症の水素投与と酸素調節での活性酸素減少を目的とした治療戦略の確立
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2010年 -2012年 
    代表者 : 日下 隆; 上野 正樹; 三木 崇範; 安田 真之; 岩瀬 孝志; 西田 智子
     
    新生児低酸素性虚血性脳症(HIE)モデルとして、新生仔豚を対象に脳循環を指標とする負荷方法を開発し、人工呼吸器から離脱させ負荷後 5 日まで観察可能とした。また蘇生後 6 時間までの脳波低振幅継続時間と脳血液量増加との間には正の相関を認め、低振幅期間が長く血液量増加が大きい程、予後不良であった。さらにエダラボン(フリーラジカル消去剤)の蘇生後早期投与の効果を検討し、HIE における脳神経障害がそのフリーラジカル消去と抗酸化作用により軽減される可能性が示された。
  • 血管性認知症に対する新規治療法の開発
    日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2010年 -2012年 
    代表者 : 上野 正樹; 阪本 晴彦; 黄 政龍; 黄 政龍; 小野寺 正征
     
    血液脳関門障害血管では、オステオポンチンだけでなく CD36 や LDL 受容体の発現が増加していることが判明した。オステオポンチンに関しては、その部分的な合成ペプチド、その中和抗体、オステオポンチンを強制発現しているウイルスベクターの作成に成功した。 CD36 に関しては、高血圧に基づく血液脳関門障害血管と、酸化ストレス亢進状態の老化促進モデルマウスの血管に発現が増加しており、その発現を抑制できる薬剤の候補が判明した。さらに、オステオポンチン治療と併用予定のアンジオテンシン受容体阻害剤(ARBs)投与にて、血液脳関門障害を含む種々の血管障害が軽減できる可能性が判明し、 ARBs が併用薬剤として有用である事が示唆された。
  • ティシューエンジニアリングチャンバーを用いた血管柄付き皮弁作製の実験的研究
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2009年 -2011年 
    代表者 : 田中 嘉雄; 上野 正樹; 濱本 有祐; 木暮 鉄邦
     
    Tissue engineering chamber(以下、TEC)を再生の場として、動脈血管束,人工真皮, FGF-2、多血小板血漿(PRP)を併用して、独自の栄養血管を有した軟組織を再生する方法を検討した。実験群は、コントロール群、非活性化PRP群、活性化PRP群、活性化PRP群+ FGF-2群、非活性化PRP+ FGF-2群の6群(n=5)に分け、再生組織の量、器質化の成熟度、血管新生について検討した。結果:血管付軟組織の再生組織量はcontrol群1. 13±0. 33cm^3、非活性化PRP群1. 79±0. 35cm^3、活性化PRP群1. 48±0. 22cm^3で、非活性化PRP群がcontrol群に比し有意差を認めた(p<0. 05)。人工真皮の器質化も非活性化PRP群で進んでいた。TECを用いた血管柄付き軟組織再生において、活性化PRPよりも非活性化PRPが有用であることが判明した。
  • 未熟児・新生児期における脳酸素代謝量の発達的変化に関する研究
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2007年 -2008年 
    代表者 : 日下 隆; 上野 正樹; 三木 崇範; 難波 正則; 西田 智子; 岩瀬 孝志; 大久保 賢介; 久保井 徹
     
    新生児期の脳酸素代謝の特徴は、早産児は正期産児と比較し脳血液量、酸素代謝量が低く、在胎週数と共に増加する。しかし低酸素虚血性脳症や脳室内出血を来たす病態では、出後早期には脳の循環自動調節能が破綻し、脳血液量が増加し、酸素消費量も低下する事が示唆された。特に低酸素虚血性脳症のエネルギー代謝障害時には、軽症例では酸素消費量が減少するが、重症例では脳血流上昇後に脳浮腫が進行し虚血が進行すると考えられた。
  • 肺癌のプログレッションを包括的に抑制するWntとTM4SFのカクテル癌遺伝子治療
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2006年 -2008年 
    代表者 : 黄 政龍; 石川 真也; 横見瀬 裕保; 上野 正樹
     
    Wnt抑制ベクター作製のため, shRNA配列をpBAsi-hU6 DNAプラスミドベクターに組入れ, COS-TPC法でWnt抑制shRNA発現アデノウィルスベクターを作製した. Wnt2b抑制ベクターは, in vitro実験でWnt2b高発現癌細胞株に対して細胞障害活性を認め, Wnt2b高発現癌細胞株を移植した担癌ヌードマウスによる実験でも強力な抗腫瘍効果を認めた. 我々はTM4SFのメンバーであるCD9 の発現誘導アデノウィルスベクターも用いて, 癌転移抑制遺伝子治療の研究も行い, 機能解析を行っている.
  • 非小細胞肺癌における包括的オーダーメイド化学治療
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2006年 -2007年 
    代表者 : 劉 大革; 黄 政龍; 石川 真也; 横見瀬 裕保; 上野 正樹
     
    非小細胞肺癌の治療成績向上のために,抗腫瘍剤の有効性に関連する分子マーカーについて包括的解析を行い,個々の肺癌患者に対して抗腫瘍剤を選択する「オーダーメイド化学療法」を我々は臨床実用している(Huang, et. al., Future Oncol 2006).5-FUに関与する分子マーカーとして,その標的酵素TSと活性化酵素OPRT,分解酵素DPDがある.経口5-FU抗腫瘍剤を術後投与した非小細胞肺癌では,TS低発現とOPRr高発現,DPD低発現が,独立した予後良好の因子であることを我々は示した(Nakano, et. al., Br J Cancer2006).一方,epidermal growth factor receptor(EGFR)遺伝子の変異がEGFR特異的TKIの有効性に関与するため,パラフィン標本から簡便で高感度にEGFR遺伝子変異を解析するプロトコールも我々は開発した(Liu, et. al., Oncol Rep 2006).アポトーシスも抗腫瘍剤の有効性に影響しており,我々はアポトーシスに関与するp53についてもその機能調節遺伝子と標的遺伝子を包括的に解析し(Huang, et. al., Future Oncol 2007),HAUSPの発現減弱が,p53蛋白と標的遺伝子p21とbaxの発現減弱に関わることをみいだした(Masuya, et. al., J Pathol 2006).更に腫瘍内E2F1過剰発現により,TSとアポトーシス抑制因子survivinの発現が誘導されていること(Huang, et. al., Clin Cancer Res 2007),survivinの機能がスプライスバリアントにより異なることも明らかにした(Nakano, et. al., Br J Cancer 2008).また,cDNAマイクロアレイによる網羅的解析により,Wntシグナルが癌に関与することを我々はみいだし,非小細胞肺癌における臨床的研究でも,腫瘍内Wnt1発現がc-MycやMMP-7などの標的分子の発現を誘導し,予後不良因子であることも明らかにした(Liu, et. al., Lung Cancer 2007; Nakashima, et. al., Oncol Rep 2008).今後も我々は更に多くの分子マーカーの同定を目指し,オーダーメイド化学療法を肺癌診療で広く役立ててゆきたい.
  • K-ras系シグナルの抑制を目指したlet-7誘導ベクターによる癌遺伝子治療
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2006年 -2007年 
    代表者 : 石川 真也; 黄 政龍; 劉 大革; 横見瀬 裕保; 上野 正樹
     
    let-7はmicro RNAで,この発現減弱がヒト癌遺伝子K-rasの蛋白の過剰発現を起こすことが報告された.このK-ras蛋白の過剰発現は,様々なシグナル系を介し,腫瘍増殖及び血管新生を促進する.そこで,我々はlet-7発現誘導ウィルスベクターによる癌遺伝子治療の研究を行ってきた.まず,ヒト癌細胞株におけるlet-7発現を評価するために,様々なヒト癌細胞株におけるlet-7発現を測定し,A549がlet-7保持癌細胞株で,MAC10がlet-7低発現癌細胞株と判定した.我々はlet-7発現誘導ベクターの作製を,shRNA(short hairpin RNA)タイプで行った.let-7配列を含むshRNA配列を,pBApo-CMVベクターに組込み,let-7発現プラスミドベクターMIR09を作製した.このMIR09ベクターをリポフェクション法によりlet-7低発現細胞株MAC10にトランスフェクションしたところ,let-7発現の誘導が良好にみられた.そこで,我々は更let-7発現アデノウィルスベクターの作製も行った.このMIR09ベクターからEcoR Vで「CMV IE promoter+shRNA配列」を切出し,pAxcwitコスミドベクターに組入れ,COS-TPC法によりlet-7発現アデノウィルスベクターlet7-Ad5を作製した.ベクターの構造確認とlet-7の発現誘導を確認後,このlet7-Ad5ベクターを塩化セシウム法で濃縮・精製した.In vitroの遺伝子治療実験として,1et-7低発現癌細胞株MAC10にこのlet7-Ad5ベクターを導入したところ,let-7の発現誘導とMTTアッセイにおける癌細胞増殖抑制効果がみられた.そして,その機序として,let-7誘導によるK-ras蛋白とc-Myc蛋白の発現抑制が示された.現在,他のlet-7低発現癌細胞株を用いて,このlet-7誘導ベクターによる抗腫瘍効果を追加検討中である.更に我々はMAC10細胞をヌードマウスに移植し担癌モデルを作製し,let-7誘導ベクターによるin vivo遺伝子治療実験も行っており,現在ベクターの投与量を含めて追加実験中である.
  • 哺乳動物で生成される内因性マリファナ様物質アナンダミドの生理作用の解明
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2006年 -2007年 
    代表者 : 岡本 安雄; 植木 正明; 上野 正樹
     
    内因性マリファナ様物質であるアナンダミドを含むN-アシルエタノールアミン(NAE)がホスファチジルエタノールアミン(PE)からN-アシルPE(NAPE)を経て作られる。我々は2004年にNAPEからアナンダミドを含むNAEの生成を触媒するホスホリパーゼD型酵素(NAPE-PLD)のcDNAクローニングに成功した。本研究では,本酵素により生成されるアナンダミドを含むNAEの生理機能を明らかにするために、NAPE-PLD遺伝子欠損マウス(NAPE-PLD^<-/->)の作製・解析を行った。1)NAPE-PLDの触媒活性中心が局在する第3エクソンを標的部位として,Cre/loxPシステムを用いてNAPE-PLD^<-/->を作製した。2)NAPE-PLD^<-/->はメンデルの法則に従って生まれた。3)各臓器におけるNAPE-PLDの発現の欠如にかかわらず、NAPE-PLD^<-/->のNAPE-PLD活性は各臓器で様々な程度で減少したが、完全に消失しなかった。4)NAPE-PLD^<-/->の成長・体重の変化・外見(形態的・行動的特徴)に現れる表現型および脳を含む主要な臓器における組織学的異常は認められなかった。5)正常時のNAPE-PLD^<-/->の脳内のNAPE量がNAPE-PLD^<+/+>と比べ、15-20倍増加した。一方、NAPE-PLD^<-/->の脳内のNAE量はNAPE-PLD^<+/+>と比べ、わずかに減少した。6)NAPE-PLD^<+/+>とNAPE-PLD^<-/->の学習・記憶能力に有意な差は認められなかった。以上の結果から、NAPE-PLDが生体内でNAPEからNAEの生成に中心的に働いていることが示された。また、NAPE-PLDを介さないNAEの生合成経路が存在する可能性が示唆された。これまでの予備的検討により上記の結果が得られているが、今後、さらに厳密な検討が必要である。
  • TS抑制ベクターによる5-FU系抗腫瘍剤増感療法
    日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2006年 -2007年 
    代表者 : 上野 正樹; 黄 政龍; 石川 真也; 横見瀬 裕保
     
    Thymidylate synthase(TS)は5-FU系抗腫瘍剤の標的分子で,TS高発現が5-FU抵抗性の要因であることを我々はみいだした(Nakano, et. al., Br J Cancer 2006).そこで,我々はTS高発現の固形癌患者に対する5-FU系抗腫瘍剤増感療法として,TS発現抑制ベクターと5-FUの併用療法の研究を行っている.まず,TS発現抑制に最適なsiRNA配列を決定するために,合成siRNAを作製した.リポフェクション法でこれら合成siRNAをTS高発現細胞株A549とMAC10に導入し,ノックダウン効率が最も高いsiRNAを決定した.このsiRNA配列を元にshRNA(short hairpin RNA)配列を設計し,これをヒトU6プロモーター搭載pBAsi-hU6 DNAプラスミドベクターに組入れ,TS抑制shRNA発現プラスミドベクターTA0379を作製した.そして,このshRNA発現プラスミドベクターTA0379からヒトU6プロモーターとshRNA配列を切り出し,COS-TPC法によりTS抑制shRNA発現アデノウィルスベクター(TSshRNA-Ad5)を作製した.TS高発現細胞株A549とMAC10にTSshRNA-Ad5を導入させたところ,両細胞ともTS遺伝子発現について90%以上のノックダウンを認めた.そこで,このTSshRNA-Ad5ベクターを濃縮・精製し研究を進めた.次に,A549とMAC10で,TSshRNA-Ad5ベクターと5-FU投与による抗腫瘍効果をMTTアッセイで評価したところ,5-FU+TSshRNA-Ad5併用投与群が,それぞれの単独投与群より抗腫瘍効果が高いことが両細胞で認められた.これを更に確認するために,現在我々は5-FU耐性癌細胞株(NUGC-3/5-FUなど)を用い,同様なin vitroのTS発現抑制ベクターと5-FUの併用療法について追加実験を行っている.更に,5-FU耐性癌細胞株NUGC-3/5-FUなどを用いた担癌ヌードマウスも作製し,in vivoのTS発現抑制ベクターと5-FUの併用療法の実験も現在同時に行っている.また,我々は腫瘍内のE2F1過剰発現がこのTS発現を誘導していることもみいだした(Huang, et. al., Clin Cancer Res 2007).
  • 非小細胞肺癌の包括的遺伝子診断に基づいたオーダーメイド治療
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2004年 -2005年 
    代表者 : 劉 大革; 黄 政龍; 横見瀬 裕保; 上野 正樹; 木下 盛敏
     
    まず非小細胞肺癌における包括的遺伝子診断を行った.切除肺腫瘍組織を用い,p53及びK-ras,EGFRにおける遺伝子変異を検索した.また,定量的RT-PCRにより,HAUSP,ING1b,CD9,CD82,E-cadherin,TS,DPDなどの遺伝子発現量を定量した.そして免疫組織化学法により,p53,mdm2,CD9,CD82,E-cadherin,TS,DPD,VEGF-A,VEGF-Cなどの蛋白発現,腫瘍増殖能(Ki-67標識指数),腫瘍内血管新生などを評価した.その結果,病期別にみると,VEGF-A発現,VEGF-C発現,E-cadherin発現など,血管新生または癌転移に関わるものが,早期肺癌における予後不良因子であることが認められた.一方,進行期肺癌では,腫瘍増殖能とTS発現がそれぞれ予後不良因子であることが示された.そして,5-FU系抗腫瘍剤が投与されたTS陰性腫瘍群は,進行期肺癌の中でも有意に予後良好であることが認められた(Br J Cancer 2005).このことは,たとえ進行期肺癌であっても,有効な化学療法を含めた集学的治療(オーダーメイド治療)の有効性が示されたものである.現在我々は,TS低発現かつDPD低発現腫瘍には5-FU系抗腫瘍剤投与を,またEGFR変異型腫瘍にはGefitinib投与を行い(Oncol Rep 2006),このオーダーメイド治療の前向き試験を行っている.その結果,TS低発現腫瘍に対する術後UFT投与の有効性は前向き試験でも認められた.今後,TS低発現DPD高発現腫瘍に対するS-1投与の効果を追加検討してゆく. 更に,新規の癌関連分子マーカーの検索も目指し,cDNAマイクロアレイ及びプロテオミクスによる包括的解析も行い,Wntシグナルが肺癌のプログレッションに関わっていることを新たにみいだした(Oncogene 2004; J Clin Oncol 2005).
  • 非小細胞肺癌における癌転移抑制遺伝子治療と血管新生阻害剤の併用療法
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2004年 -2005年 
    代表者 : 黄 政龍; 横見瀬 裕保; 上野 正樹
     
    我々は肺癌細胞株または腫瘍組織をヌードマウスに移植し,癌転移モデルを作製した.主腫瘍における癌転移抑制遺伝子と血管新生の発現に関して包括的検討を行い,MRP-1/CD9発現減弱,及びKAI1/CD82発現減弱,E-cadherin発現減弱が,それぞれ肺転移に関与していることが認められた.血管新生因子では,VEGF-A発現とinterleukin-8発現が腫瘍内血管新生に関与していた.HGF-cMet系は肺癌では血管新生との関連はみられず,腫瘍増殖能への関与が認められた(Br J Cancer 2004).cDNAマイクロアレイによる網羅的解析により,MRP-1/CD9導入により,Wnt1とWnt5aなどのWntシグナル系の抑制(Oncogene 2004)とWAVE2の発現抑制が認められた(Oncogene 2006).更に,Wnt1発現はVEGF-Aの腫瘍内発現に,Wnt5a発現はVEGF-Aの間質内発現に関与していることも認めた(J Clin Oncol 2005).MRP-1/CD9導入によるWnt標的蛋白VEGF-Aの発現減弱を認めたことより,MRP-1/CD9導入と血管新生阻害剤の併用療法における相乗効果が今後期待される.そして我々は癌転移モデルを用いて,癌転移抑制遺伝子ベクターによる遺伝子治療と血管新生阻害剤の併用療法について研究した.アデノウィルスベクターを用いたMRP-1/CD9導入とKAI1/CD82導入は,それぞれの発現減弱腫瘍に対して,肺転移抑制効果が認められた.血管新生阻害剤TNP-470とCGS27023Aも,共に癌転移モデルにおける肺転移抑制がみられた.特にTNP-470は腫瘍増殖抑制もみられたが,副作用として体重減少がみられた.しかしながら,癌転移遺伝子治療と血管新生阻害剤の併用をそれぞれの組合せで検討したが,現在までのところ併用療法の相乗効果を認めることはできていない.
  • Blood-brain barrier and dementia
    研究期間 : 1988年
  • 認知症性疾患における血液脳関門機能の役割
  • Blood-Brain Barrier dysfunction in dementing disorders

委員歴

  • 2021年06月 - 現在   日本神経病理学会   理事
  • 2005年04月 - 現在   日本病理学会   評議員

担当経験のある科目

  • 病理学総論香川大学医学部

社会貢献活動

  • 原発不明癌の1剖検例
    期間 : 2023年09月06日 - 2023年09月06日
    役割 : 講師
    種別 : 講演会
    主催者・発行元 : 坂出市医師会
    イベント・番組・新聞雑誌名 : 令和5年度坂出市医師会臨床病理検討会
    その他　坂出市医師会会館　坂出市医師会所属医師の先生方を対象に、原発不明癌の一例、との演題名での臨床病理検討会にて講演を行った。
  • 認知症の病態解明
    期間 : 2022年05月12日
    役割 : 講師
    種別 : 出前授業
    主催者・発行元 : 香川大学

学術貢献活動

  • 日本神経病理学会（教育委員会委員長・理事）
    期間 : 2023年04月01日 - 現在
    役割 : 企画立案・運営等
    種別 : 学会・研究会等
    主催者・責任者 : 柿田明美
    日本神経病理学会の教育委員会委員長（理事）として活動しています。
  • 日本病理学会
    期間 : 2023年04月01日 - 2024年03月31日
    役割 : その他
    種別 : 学会・研究会等
    主催者・責任者 : 小田義直
    病理医・研究医の育成とリクルート委員会委員
  • 老化促進モデルマウス（SAM）学会
    期間 : 2023年04月01日 - 2024年03月31日
    役割 : 企画立案・運営等
    種別 : 学会・研究会等
    主催者・責任者 : 細川昌則
    会計担当幹事
  • Free Radical Biology and Medicine
    期間 : 2024年03月20日 - 2024年03月25日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : Elsevier
  • Advanced Therapeutics
    期間 : 2024年03月16日 - 2024年03月22日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : Wiley
  • Diagnostics
    期間 : 2024年01月31日 - 2024年02月09日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : MDPI
  • International Journal of Molecular Sciences
    期間 : 2024年01月18日 - 2024年01月19日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : MDPI
  • Free Radical Biology and Medicine
    期間 : 2023年12月30日 - 2024年01月09日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : Elsevier
  • Neuropathology
    期間 : 2023年12月27日 - 2024年01月05日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : Wiley
  • International Journal of Molecular Sciences
    期間 : 2023年11月29日 - 2023年11月29日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : MDPI
  • International Journal of Molecular Sciences
    期間 : 2023年11月17日 - 2023年11月20日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : MDPI
  • Cells
    期間 : 2023年10月30日 - 2023年11月05日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : MDPI
  • Biology
    期間 : 2023年08月17日 - 2023年09月26日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : MDPI
  • Neuropathology
    期間 : 2023年09月22日 - 2023年09月23日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : Wiley
  • Diagnostics
    期間 : 2023年09月15日 - 2023年09月19日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : MDPI
  • 第17回診断病理サマーフェスト
    期間 : 2023年09月09日 - 2023年09月10日
    役割 : 企画立案・運営等
    種別 : 学会・研究会等
    主催者・責任者 : 日本病理学会
    東京（恵比寿） EbiS303 テーマは神経で、最初のIntroductionを担当した
  • International Journal of Molecular Sciences
    期間 : 2023年04月10日 - 2023年07月13日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : MDPI
  • Neuropathology
    期間 : 2023年06月21日 - 2023年07月01日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : Masaki Takao
  • International Journal of Molecular Sciences
    期間 : 2023年04月11日 - 2023年06月08日
    役割 : 査読
    種別 : 査読等
    主催者・責任者 : MDPI
  • 第34回老化促進モデルマウス学会学術大会
    期間 : 2019年07月14日 - 2019年07月15日
    役割 : 企画立案・運営等
    種別 : 学会・研究会等
    主催者・責任者 : 香川大学医学部・炎症病理学

その他のリンク

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