山本由佳 (ヤマモト　ユカ)

脳腫瘍における遺伝子変異の有無の予測法や予後評価はまだ確立されていない。微小環境構成因子の一つとして低酸素環境や随伴性炎症反応を示す神経炎症が注目されている。脳腫瘍における神経炎症を18F-THK5351で評価し、従来の低酸素環境評価が行える18F-FMISOと組み合わせて、悪性度、遺伝子変異の有無、予後評価が向上できるのかを検討する。神経炎症と低酸素の病態など異なるバイオマーカーを使用することでこれら問題の解決に繋がることが期待される。

関節リウマチは滑膜の炎症と細胞増殖を主病態とする全身性疾患である。PET検査は全身の病変を一度に評価可能であり、18F-FDGは炎症活動性、18F-FLTは細胞増殖能を評価することができる薬剤である。本研究では関節リウマチの治療効果判定において18F-FDG PETと18F-FLT PETを用いた全身評価が有用であるかどうかを検討する。関節リウマチの治療に伴う合併症としてメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患（MTX-LPD）がある。併せて、18F-FDG PETを用いて化学療法による治療介入の必要性を予測できるかどうかを検討する。 メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患（MTX-LPD）において、FDG PETがMTX中止後の自然退縮予測が可能か検討した。対象はMTX投与中にLPDを発症し、FDG PETを施行した関節リウマチ患者24名で、MTX中止後自然退縮した群(SR)と自然退縮せず化学療法を施行した群(CTx)に分けた。LPDと考えられた部位のSUVmax、MTV、TLGを測定した。 SR群が15名、CTx群が9名であった。SUVmaxは二群間に有意差はみられなかったが、MTV、TLGはSR群がCTx群より有意に低かった。MTX-LPDにおいて、FDG PETのMTV、TLGはMTX中止後の自然退縮を予測できる可能性が示唆された。

脳腫瘍にPET分子イメージングを応用し、従来の画像診断と比べて、脳腫瘍の悪性度（グレード分類）、遺伝子変異予測、膠芽腫の予後評価などのさらなる精度向上を目指す。脳腫瘍における反応性アストロサイトを18F-THK5351(THK5351)で評価し、膠芽腫細胞の増殖能評価（18F-FLT）とも組み合わせ、悪性度や予後評価が向上できるのかを検討する。 THK5351はタウに対して高い結合親和性と選択性を持つ。しかし、アストロサイトで高発現している酵素であるモノアミンオキシダーゼB（MAO-B）とのオフターゲット結合の可能性が近年注目されている。本研究の目的は、脳腫瘍における反応性アストロサイトをTHK5351 PETで評価し、悪性度評価における有用性を検討することである。対象は、新たに高悪性度神経膠腫と診断され、治療前にTHK5351 PETを行った13名の患者（WHO グレード III：3名、WHO グレードIV：10名）である。半定量的指標としてSUVmaxと、腫瘍と同側の正常小脳の集積比（T/N比）を算出した。結果はすべての腫瘍でTHK5351の集積が見られた。グレードIVの腫瘍の平均SUVmaxは、グレードIIIよりも有意に高かった(p=0.01)。グレードIVの平均T/N比は、グレードIIIよりも有意に高かった（p＝0.01）。THK5351 PETは高悪性度神経膠腫の描出、またグレードによる違いの可能性が示唆された。

間質性肺炎では肺癌合併の頻度が高い。しかし、間質性肺炎合併肺癌における手術療法では術後の間質性肺炎急性増悪が問題となり致死的である。これに対し、近年個々の患者の術後急性増悪発症リスクを予測のため、リスクスコアが利用される様になっており、リスク因子の一つがCTのUIPパターンである。本研究では肺癌術前検査として行われるFDG-PET/CT検査においても急性増悪の指標となり得るのではないかと考え、解析方法を考案した。 前回の検討に引き続きさらにさかのぼって検討し、我々は2016年1月～2019年8月の当施設における肺癌手術例にて18F-FDG PET/CT及び術前のthin-slice CTを含む胸部CTを施行した症例に関して間質性肺炎の有無に関してデータベース化した。間質性肺炎に関しては、UIPパターン, probable UIPパターン, Indeterminate for UIPパターン, Alternative Diagnosisパターンを分類した。その後、CTにてUIPパターン及び今回はprobable UIPパターンの間質性肺炎を認めた23例を抽出し、FDGの集積と間質性肺炎の臨床的指標との関連について検討した。検討不適例は除外し、最終的に男性13例、女性3例、平均76.3歳の16例を検討した。うちUIPパターンは12例で、probable UIPパターンは4例であった。 その結果では、UIP パターン及びprobable UIPパターンの間質性肺炎のすべて含めた検討において、%DlcoとFDG-PETのSUVmax(r=-0.782)及びSUVmean(r=-0.737)にそれぞれ1%未満で有意な相関が認められた。また、UIPパターンのみの検討でも、SUVmax(r=-0.790)及びSUVmean(r=-0.725)と%Dlcoはそれぞれ1%未満で有意な相関認められたが、probable UIPパターンは症例数が少なく解析ができなかった。

切除可能境界膵癌では術前補助療法が切除率を向上し予後改善につながる可能性があるとされ、当院でも多くの症例で補助療法を実施している。しかし、術前補助療法を行ってもその効果がある症例と乏しい症例を経験し、予後推定などさらなる精度向上が求められる。18F-FLT（FLT) PET検査では腫瘍組織の増殖能の評価が可能である。膵癌のPET検査で腫瘍増殖能の病態評価を行い、糖代謝の評価が行える18F-FDG （FDG) PET検査と比較検討することで、病理学的・臨床的判断の向上が得られる事を明らかにする。 膵癌の術前化学放射線療法前後で、FLT PETを施行し、組織学的効果判定と比較した。膵癌で術前短期間化学放射線療法の前後にFLT PET/CTを施行し、治療前検査で異常集積のみられた5例を対象とした。FDG PET/CTも施行した。原発巣のSUVmaxを測定し、治療前後のSUVmaxの変化率を算出した。組織学的効果判定は、膵癌取扱い規約第7版に基いた。治療前FDG PETで、一例が高血糖下検査のため除外した。組織学的効果判定基準では、Grade 1bが2例、Grade 2が3例であった。FLT、FDGともに、治療後SUVmaxは治療前と比べ全例低下した。Grade 1bと2は、治療後のFLT SUVmaxが2、FDG SUVmaxが4で区分された。治療前のSUVmaxや治療前後のSUVmax変化率には一定の傾向はみられなかった。

脳腫瘍にPET分子イメージングを応用し、腫瘍組織の増殖能と低酸素環境を評価する。新たな画像バイオマーカーとしてテクスチャ解析を計画し、腫瘍の形状や内部の特徴量といった性状を数値化する。脳腫瘍のPET検査で腫瘍増殖能と低酸素環境の病態評価を行い、従来の半定量的指標とテクスチャ解析指標を併用することで、悪性度、遺伝子変異予測、予後予測、治療薬の反応性などの判断の向上ができるか否かを明らかにする。 まず、腫瘍組織の増殖能を評価できるF-18 FLT PETを脳腫瘍新鮮例37名に実施した。 脳腫瘍の悪性度・分裂能評価として病理学的にKi-67指標を求めた。PETの評価として、腫瘍と正常大脳のSUVとT/N比、また腫瘍MTVなどを算出した。また、テクスチャ解析による5種類のパラメータ(standard deviation、skewness、kurtosis、entropy、uniformity) を算出した。その結果では脳腫瘍は全例陽性描画された。Ki-67との関係ではT/N比（p=0.02）、MTV（p=0.02）ともに良好な関係を示した。テクスチャー解析によるパラメータの結果では、kurtosis（p=0.030）、entropy（p<0.001）、uniformity（p<0.001）ともにKI-67と良好な関係を示した。さらに、テクスチャ解析から求めた指標は従来の指標であるT/N比やMTVと比べて優れていた。テクスチャ解析から求めた指標は従来のものと比べ、悪性度評価において有用である可能性が示唆された。

前立腺癌骨転移の検索に骨シンチグラフィと18F-NaF PETを施行し、両検査の集積を比較検討した。異常集積部位を視覚的に評価し、また半定量的指標として骨シンチグラフィでBUV、18F-NaF PETでSUVを計測した。骨転移の描出には18F-NaF PETが小さな骨転移の描出に優れた。半定量的指標のBUVはSUVと比べて低値を示したが、両者には相関が得られ(p<0.001)、SUVと同様にBUVも有用なツールである可能性が考えられた。内照射前後の骨バイオマーカー（SUVとBUVなど）評価では、治療前の骨転移量を評価することで、治療効果予測の可能性が示唆された。

脳虚血診断に有効なPET脳血流、酸素摂取率および酸素代謝量定量画像計算において、もやもや病と動静脈奇形症例で精度劣化が見られる問題に対し、補正法開発を本課題の目的とした。もやもや病において脳血管内で血液停滞部位があり、対応する入力関数推定法を開発した。動静脈奇形で同じ推定法が適用可能であった。もやもや病40、動静脈奇形１6例により有効性を確認した。シミュレーションにより入力関数補正精度について検討した。大血管周囲で酸素摂取率上昇のある領域で上昇が消失し、血流と酸素代謝量画像においても妥当性を確認した。入力関数時間遅れは±１秒の精度で推定可能であった。以上より、妥当な画像が得られるようになった。

肝機能の診断を目的とする患者に99mTc-GSAダイナミックSPECT/CTを行い、コンパートメントモデル解析法により次の定量値を算出した。肝外血液から肝内血液への移行（K1）、肝内血液から肝外血液への移行（k2）、肝実質細胞への移行（k3）、肝臓の取り込み程度liver uptake ratio(LUR)、CTより算出した肝体積(LV)などである。K1とk2、k3はICGR15、アルブミン、コリンエステラーゼ、血小板数などと相関を示した。術前のK1は術後肝不全の予測に有用である可能性がある。PTPE前後の肝機能評価では、肝機能は塞栓を行わない肝臓に代償性にシフトが起こることが示唆された。

頭頸部癌の化学放射線治療前後に、細胞増殖能を評価すると期待されるC-11 4DST PET/CTとF-18 FDG PET/CTを施行し比較した。治療前は両核種とも腫瘍は陽性描画された。再発の見られなかった症例群の治療後のC-11 4DST SUVは、再発の見られた症例群のC-11 4DST SUVと比べて有意に低値を示した。再発の見られなかった症例群のC-11 4DST SUVの変化率は、再発の見られた症例群のC-11 4DST SUVと比べて有意に高値を示した。一方、F-18 FDG SUVおよびF-18 FDG SUV変化率にこのような結果は得られなかった。

悪性腫瘍の特徴として無制限な自律性増殖があげられ、細胞増殖つまり核酸代謝をターゲットとした分子イメージングが注目されている。脳腫瘍における核酸代謝を評価する目的でC-11 4DST PET/CTを行い、分裂能指標や予後との関係を調べた。C-11 4DST PETによる半定量的評価としてSUVやMTVを用いた。 Ki-67とMTVに相関を認めた。単変量解析では生存率とSUVに相関が得られた。SUVが3未満の場合は予後良好であったのに対し、SUVが3以上の場合は予後が不良であった。治療前の核酸代謝を評価する事は予後評価に有用である可能性が示唆された。

PET撮像による画像データのみから定量機能画像を計算するため入力関数を推定する方法開発を行った。このためPET検査データから得られる組織カーブおよび移行定数パラメータにより入力関数を数式表現し、表現した入力関数が脳領域によらず一致するという条件に基づき最適化法を適用して未知の移行定数パラメータを求め入力関数を得た。脳血流検査データおよび迅速脳血流検査データに適用し、入力関数は動脈採血による方法と妥当な範囲で一致が見られた。脳血流、酸素摂取率および酸素代謝量の差は10%以下であった。上より、本開発法によりPETによる脳血流・酸素代謝検査を非侵襲化する可能性がされた。

膠原病は様々な多臓器障害と免疫異常を特徴とし、非腫瘍性・非感染性の全身性炎症性疾患である。私共は全身性炎症性疾患である膠原病、特に大動脈炎症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、IgG4関連疾患などでF-18 FDGを用いてその炎症巣を検出することは非侵襲的で役立つことが分かった。また、膠原病の全身評価診断のみならず、治療効果判定などの活動性評価にも役立つことが分かった。

核医学診断法は、適切なイメージング剤を用いることにより、分子レベルの機能を非侵襲的に画像化できることから、がんの分子イメージングとして期待されている。 本研究の目的は消化管癌において、細胞増殖能を評価すると期待される4'-[methyl-11C]thiothymidine (4DST) PETとブドウ糖代謝の18F-FDG (FDG) PETを比較した。その結果、4DSTの消化管癌の集積はFDGと同様に陽性描画されることが分かった。また4DST、FDGともに細胞増殖能の指標であるKi-67との関連が見られた。

本研究は各種口腔外科疾患に対する骨シンチグラフィの定量的評価法の開発を目指し、口腔外科疾患の診断および評価の精度の向上を図る事を目的とした。定量化は骨シンチグラフィにおけるピクセル値を正規化した値としてBone Uptake Value（BUV）を算出し定量化した。これにより急激に増加している骨吸収抑制薬関連顎骨壊死（ARONJ)のの原因薬剤のひとつであるビスフォスフォネートの長期投与により顎骨の骨代謝活性が亢進することを証明したことで、骨シンチグラフィ定量評価がARONJ発生のメカニズムに関与することが示唆された。またARONJの予測因子および治療経過の指標として有用であることが解明した。

本研究の目的は、新規核酸誘導体PET薬剤である11C-4DSTを脳腫瘍患者に用い、悪性度診断や細胞増殖能評価などに応用することである。また、11C-methionineや18F-FLTと比較検討することである。 その結果、11C-4DSTは11C-methionineや18F-FLTと同様に脳腫瘍を陽性描画でき、また、脳腫瘍新鮮例では腫瘍の細胞増殖能の指標であるKi-67標識率との間に良好な相関を認めた。

アルツハイマー病(AD)モデルマウスであるtriple-transgenic AD-model(3xTg-AD)マウスとwild type(WT)マウスを用い、重さ30ｇの鉄製錘を80cmの高さより自然落下させることでびまん性脳外傷を作成した。 3xTg-ADマウスでは、受傷後7日目の脳外傷群におけるモリス水迷路における空間学習記憶力の障害は非脳外傷群と比較して有意な差を認めず、海馬におけるAβの沈着にも明らかな差がなかった。ところが受傷後28日目には、脳外傷群において明らかな空間学習記憶力の低下を認め、海馬におけるAβ沈着が著名に増加していた。 WTマウスでは、受傷後7日目のモリス水迷路で脳外傷群は非脳外傷群に比較して有意に空間学習記憶力が低下し、病理組織学的検討で海馬におけるアミロイドβ(Aβ)の沈着が増加していたが、受傷28日目になると脳外傷群における空間学習記憶力の低下は改善し、同時に海馬におけるAβ沈着が減少していた。 今回の研究で、3xTg-ADマウスにおいて脳外傷が空間学習記憶力の低下を引き起こし、この障害は海馬におけるAD原因物質と考えられるAβの沈着と関連があることを明らかにした。一方、WTマウスでは脳外傷は急性期に海馬におけるAβ沈着増加を伴った空間学習記憶力障害を認めるが、この障害は慢性期になると改善し、同時に海馬におけるAβ沈着も減少していることを示した。 今回のWTマウスにおける結果は、従来までのヒトにおける病理学的知見とよく一致しており、正常脳では脳外傷急性期に沈着したAβを分解排除するメカニズムが存在すると考えられる。一方、3xTg-ADマウスにおける結果は、高齢者等でAD発症の素因を持つ脳では、脳外傷が遅発性にAβ沈着を伴った空間学習記憶力の低下を引き起こす可能性があると考えられる。