MF Researcher Database

Researchers Database

Advance

Katsuaki Hoshino

  • Faculty of Medicine
  • School of Medicine
  • Research Facility Center for Science and Tachnology
  • Professor
Last Updated :2025/04/24

Researcher Information

J-Global ID

Research Interests

  • rare sugar   GMO   innate immunity   dendritic cells   

Research Areas

  • Life sciences / Immunology

Academic & Professional Experience

  • 2012/04 - Today  Kagawa UniversityFaculty of MedicineProfessor
  • 2011/04 - 2012/03  WPI Immunology Frontier Research Center, Osaka UniversityLaboratory for Immune RegulationAssociate professor
  • 2003/04 - 2011/04  RIKEN Research Center for Allergy and Immunology, RIKEN Yokohama InstituteLaboratory for Host DefenseResearch Scientist
  • 2000/04 - 2003/03  Research Associate, Research Institute for Microbial Diseases, Osaka UniversityDepartment of Host DefenseResearch Associate
  • 1999/04 - 2000/03  Research Institute for Microbial Diseases, Osaka UniversityDepartment of Host DefenseResearch Fellow (Part-time)
  • 1996/04 - 1999/03  Research Institute, International Medical Center of Japan適正技術開発・移転研究部 適正技術開発研究室Research fellow

Education

  • 1995/04 - 1996/03  Hokkaido University Graduate School of Science  理学研究科  Department of Biological Sciences (Doctor course)
  • 1993/04 - 1995/03  Kanazawa University Graduate School of Natural Science & Technology  自然科学研究科  Division of Biological Sciences (Doctor course)
  • 1991/04 - 1993/03  Kanazawa University Graduate School of Science  理学研究科  Division of Biology (Master course)
  • 1986/04 - 1990/03  Shinshu University  Faculty of Science  Department of Biology

Association Memberships

  • JAPANESE SOCIETY FOR BACTERIOLOGY   THE MOLECULAR BIOLOGY SOCIETY OF JAPAN   THE JAPANESE SOCIETY FOR IMMUNOLOGY   

Published Papers

MISC

  • 転写因子Spi-BによるInterferon-a4遺伝子の転写活性化メカニズム
    宮嵜 亮; 三宅 実; 星野 克明  日本口腔科学会雑誌  68-  (2)  174  -174  2019/07
  • 免疫学のABC(第11回) 自然免疫を活性化する受容体とそのリガンド
    星野 克明  分子リウマチ治療  12-  (2)  96  -99  2019/04
  • 形質細胞様樹状細胞の活性化を調節する分子機構の解明
    星野 克明  医科学応用研究財団研究報告  33-  373  -376  2016/02
  • 自然免疫受容体による樹状細胞活性化メカニズムの解析
    佐山 浩二; 星野 克明  西日本皮膚科  77-  (3)  280  -280  2015/06
  • BAY11-7082は、ヒト樹状細胞由来の1型IFN産生を阻害する
    宮本 理恵; 伊藤 量基; 尼川 龍一; 安室 秀樹; 片芝 雄一; 尾形 誠; 札谷 直子; 嶋元 佳子; 山崎 千尋; 星野 克明; 改正 恒康; 福原 資郎; 野村 昌作  Cytometry Research  24-  (Suppl.)  65  -65  2014/06
  • リアルタイム分泌イメージング法を用いたインフラマソーム活性化に伴うIL-1β分泌機序の解析
    白崎 善隆; 山岸 舞; 鈴木 信勇; 劉 霆; 山口 良文; 改正 恒康; 星野 克明; 三浦 正幸; 小原 收  日本細胞生物学会大会講演要旨集  66回-  161  -161  2014/05
  • 膜蛋白質の分子機構と創薬 ヒト由来膜内在性タンパク質の構造解析と創薬への展開をめざして
    田辺 弘明; 藤井 佳史; 中村 祥浩; 森 慎滋; 篠田 雄大; 石塚 芳子; 新屋 直子; 奥田 賢一; 伊東 夏織; 田嶋; 堀 哲哉; 池田 眞理子; 脇山 素明; 寺田 貴帆; 大沢 登; 深田 吉孝; 星野 克明; 改正 恒康; 日野 智也; 小笠原 諭; 村田 武士; 岩田 想; 岡田 美紀; 部; 岩部 真人; 山内 敏正; 門脇 孝; 羽藤 正勝; 保坂 俊彰; 木村 友美; 谷; 白水 美香子; 横山 茂之  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集  86回-  2S07a  -5  2013/09
  • 【樹状細胞と免疫制御-新たな展開】CD8陽性樹状細胞サブセットの動的制御機構の解析
    邊見 弘明; 山崎 千尋; 星野 克明; 改正 恒康  Cytometry Research  22-  (1)  31  -35  2012/03
  • ヒト樹状細胞とマクロファージの機能 BDCA3+DCの発現するケモカインレセプターXCR1とNK細胞活性化能の解析(Importance of chemokines system between human BDCA3+ dendritic cells and NK cells in innate cytotoxic response)
    伊藤 量基; 宮本 理恵; 山崎 千尋; 星野 克明; 改正 恒康; 野村 昌作  日本免疫学会総会・学術集会記録  40-  197  -197  2011/11
  • 樹状細胞と免疫制御 免疫疾患の解明に向けた新たな展開 CD8陽性樹状細胞の動的制御機構の解析
    邊見 弘明; 山崎 千尋; 星野 克明; 改正 恒康  Cytometry Research  21-  (Suppl.)  47  -47  2011/06
  • TLRシグナルによるI型インターフェロンの産生
    星野 克明; 改正 恒康  臨床免疫・アレルギー科  54-  (4)  465  -471  2010/10
  • 【膠原病とインターフェロン】樹状細胞におけるpattern recognition receptorとI型インターフェロンの役割
    星野 克明; 改正 恒康  炎症と免疫  18-  (1)  38  -43  2009/12
  • 自然炎症 病原体センサーと内因性リガンドによる非感染性炎症反応の分子基盤 核酸刺激による樹状細胞活性化を制御する分子機構
    改正 恒康; 田中 貴志; 星野 克明  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集  82回-  4S2p  -2  2009/09
  • 自然免疫から獲得免疫へのリンク TLRシグナルにおけるIKKファミリーの役割 IKKαを中心として
    星野 克明; 改正 恒康  Annual Review免疫  2008-  61  -69  2007/11
  • 【病原体センサーとそのシグナル伝達】TLRシグナルにおけるIKKαの役割
    星野 克明; 改正 恒康  炎症と免疫  15-  (5)  602  -608  2007/08
  • 樹状細胞サブセットと機能 Toll-like receptor 7/9刺激樹状細胞によるI型インターフェロン産生誘導におけるIκBキナーゼ-αの機能
    星野 克明; 杉山 孝弘; 松本 満; 田中 貴志; 審良 静男; 改正 恒康  日本免疫学会総会・学術集会記録  36-  212  -212  2006/11
  • マウス樹状細胞における遺伝子発現の解析(Gene expression profiles of mouse dendritic cell subsets)
    斎藤 万寿吉; 星野 克明; 杉山 孝弘; 田中 貴志; 坪井 良治; 改正 恒康  東京医科大学雑誌  64-  (3)  294  -304  2006/05
  • 細菌由来リポペプチドはtoll-like receptor2を介してマウスケラチノサイトにβ-defensin3を誘導する
    澄川 靖之; 浅田 秀夫; 星野 克明; 小豆澤 宏明; 片山 一朗; 審良 静男; 板見 智  日本研究皮膚科学会年次学術大会・総会プログラム  31回-  99  -99  2006/04
  • Flt3L誘導骨髄樹状細胞におけるToll-like receptor 3を介するシグナル伝達機構の解析
    星野 克明; 杉山 孝弘; 田中 貴志; 審良 静男; 改正 恒康  日本免疫学会総会・学術集会記録  35-  47  -47  2005/11
  • 2本鎖RNA(polyadenylic-polyuridilic acid)によるマウス樹状細胞活性化機構
    杉山 孝弘; 星野 克明; 田中 貴志; 改正 恒康  日本免疫学会総会・学術集会記録  35-  153  -153  2005/11
  • 【医学のあゆみ アレルギー疾患研究の最前線】アレルギー疾患発症予防のストラテジー 自然免疫とアレルギー疾患発症
    星野 克明; 改正 恒康  医学のあゆみ  別冊-  (アレルギー疾研究最前線)  10  -14  2005/04
  • 2本鎖RNAにより活性化されるTLR3依存性,非依存性経路の機能的相違
    改正 恒康; 邊見 弘明; 山本 雅裕; 竹内 理; 星野 克明; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  34-  200  -200  2004/11
  • マウスケラチノサイトにおけるtoll-like receptor 2を介したβ-defensin 3の誘導
    澄川 靖之; 浅田 秀夫; 板見 智; 小豆澤 宏明; 星野 克明; 審良 静男; 片山 一朗  日本免疫学会総会・学術集会記録  34-  287  -287  2004/11
  • 【感染免疫をめぐる最近の進歩】感染に対する宿主免疫応答 Toll-like receptor関連
    星野 克明; 改正 恒康  臨床免疫  41-  (4)  392  -397  2004/04
  • マウスケラチノサイトにおけるtoll-like receptor2を介したβdefensin3の誘導
    澄川 靖之; 浅田 秀夫; 星野 克明; 審良 静男; 板見 智  日本研究皮膚科学会年次学術大会・総会プログラム  29回-  111  -111  2004/04
  • Induction of beta-defensin 3 through toll-like receptors 2 in keratinocyte
    Y Sumikawa; H Asada; K Hoshino; S Akira; S Itami  JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY  122-  (3)  A122  -A122  2004/03
  • 【Hygiene hypothesis(衛生仮説)】自然免疫とアレルギー
    星野 克明; 改正 恒康  アレルギー・免疫  11-  (4)  470  -477  2004/03
  • TRIFはTLRのMyD88非依存的経路を担うアダプター分子である
    山本 雅裕; 佐藤 慎太郎; 辺見 弘明; 改正 恒康; 星野 克明; 竹田 潔; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  33-  122  -122  2003/11
  • TBK1/NAK/T2KはLPSによるIFN-inducible geneの発現に関与する
    邊見 弘明; 佐藤 慎太郎; 山本 雅裕; 改正 恒康; 河合 太郎; 星野 克明; 竹田 潔; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  33-  123  -123  2003/11
  • 【アレルギー疾患発症予防のstrategy】自然免疫(Toll-like receptor)とアレルギー疾患発症との関係
    星野 克明; 改正 恒康  小児科診療  66-  (8)  1317  -1324  2003/08
  • アレルギー疾患研究の最前線 自然免疫とアレルギー疾患発症
    星野 克明; 改正 恒康  医学のあゆみ  206-  (3)  231  -235  2003/07
  • TIRAP/MalはTLR4シグナルだけでなく,TLR2シグナルにも関わっている
    山本 雅裕; 佐藤 慎太郎; 辺見 弘明; 山条 秀樹; 植松 智; 改正 恒康; 星野 克明; 竹田 潔; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  32-  38  -38  2002/10
  • TLR4刺激MyD88欠損樹状細胞のTh2細胞分化支持能の解析
    改正 恒康; 星野 克明; 竹内 理; 岩部 富夫; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  32-  55  -55  2002/10
  • 抗マウスTLR9モノクローナル抗体の樹立
    楠本 豊; 緒方 明貴; 菊地 たかね; 古田 隆久; 赤司 祥子; 長井 良憲; 今野 和典; 星野 克明; 改正 恒康; 審良 静男; 木本 雅夫; 三宅 健介  日本免疫学会総会・学術集会記録  32-  125  -125  2002/10
  • ケラチノサイトにおけるToll-like receptorの発現と機能の解析
    澄川 靖之; 浅田 秀夫; 板見 智; 吉川 邦彦; 星野 克明; 審良 静男  日本皮膚科学会雑誌  112-  (5)  642  -642  2002/05
  • 【感染するメカニズム,防御するメカニズム】自然免疫系における病原細菌認識機構
    星野 克明; 審良 静男  細胞工学  21-  (2)  177  -181  2002/01
  • 各種DNAによる細胞活性化におけるTLR9の役割の検討
    邊見 弘明; 改正 恒康; 竹内 理; 星野 克明; 竹田 潔; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  31-  231  -231  2001/12
  • マウス樹状細胞におけるToll-like receptorを介した遺伝子発現機構の解析
    星野 克明; 岩部 富夫; 竹内 理; 改正 恒康; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  31-  231  -231  2001/12
  • LPS刺激MyD88欠損樹状細胞はTH2細胞分化支持能を有する
    改正 恒康; 星野 克明; 竹内 理; 岩部 富夫; 竹田 潔; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  31-  257  -257  2001/12
  • 自然免疫系活性化によるListeria monocytogenesの排除機構
    石 亦宏; 筒井 ひろ子; 辻 典子; 中埜 広樹; 安達 圭志; 竹内 理; 星野 克明; 審良 静男; 岡村 春樹; 藤元 治朗  日本免疫学会総会・学術集会記録  31-  125  -125  2001/12
  • 蛋白質リン酸化・脱リン酸化による高次生命機能制御 Toll-like receptorを介するシグナル伝達経路の解析
    星野 克明; 河合 太郎; 審良 静男  生化学  73-  (8)  624  -624  2001/08
  • 【自然免疫(innate immunity)における細菌の認識機構 CD14とTLRを中心に】MammalianのTLR
    星野 克明; 審良 静男  炎症と免疫  9-  (5)  550  -557  2001/08
  • TLR5はバクテリアのべん毛を識別し生体防御反応を誘起する
    星野 克明; 審良 静男  細胞工学  20-  (8)  1070  -1071  2001/07
  • A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA (vol 408, pg 740, 2000)
    H Hemmi; O Takeuchi; T Kawai; T Kaisho; S Sato; H Sanjo; M Matsumoto; K Hoshino; H Wagner; K Takeda; S Akira  NATURE  409-  (6820)  646  -U22  2001/02
  • LPS刺激によるMyD88非依存性のIL-18分泌
    石 亦宏; 筒井 ひろ子; 中埜 広樹; 安達 圭志; 二木 静江; 足達 治; 星野 克明; 杭田 慶介; 藤元 治朗; 審良 静雄  日本免疫学会総会・学術集会記録  30-  72  -72  2000/11
  • λ-カラゲナンにより誘導される炎症反応はToll like receptor 4(TLR4)を介する
    星野 克明; 辻 亮平; Nowak Bernadeta; 竹田 潔; 改正 恒康; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  30-  70  -70  2000/11
  • バクテリア由来非メチル化DNAによる免疫応答に必須なToll-like receptorの同定
    邊見 弘明; 竹内 理; 河合 太郎; 改正 恒康; 佐藤 慎太郎; 山条 秀樹; 星野 克明; 竹田 潔; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  30-  71  -71  2000/11
  • MyD88欠損樹状細胞はエンドトキシン刺激により機能的に成熟する
    改正 恒康; 竹内 理; 河合 太郎; 星野 克明; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  30-  128  -128  2000/11
  • MyD88を介さない新たなLPSシグナル伝達機構
    佐藤 慎太郎; 河合 太郎; 星野 克明; 竹内 理; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  30-  226  -226  2000/11
  • IL-18レセプターとしてのIL-1Rrp
    星野 克明; 審良 静男  臨床免疫  34-  (1)  120  -123  2000/07
  • The primary and higher order structures of sea urchin ovoperoxidase as determined by cDNA cloning and predicted by homology modeling (vol 367, pg 173, 1999)
    K Nomura; K Hoshino; N Suzuki  ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS  374-  (2)  403  -403  2000/02
  • T1/ST2欠損マウスの作成と解析
    坂尾 宣充; 星野 克明; 柏村 信一郎; 中西 憲司; 竹田 潔; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  29-  281  -281  1999/10
  • MyD88は様々な細菌菌体成分に対する反応に必須である
    竹内 理; 星野 克明; 足達 治; 小川 知彦; 竹田 潔; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  29-  237  -237  1999/10
  • TLR4(Toll like receptor 4)欠損マウスの作成と解析
    星野 克明; 竹内 理; 河合 太郎; 山条 秀樹; 小川 知彦; 竹田 潔; 審良 静男  日本免疫学会総会・学術集会記録  29-  198  -198  1999/10
  • IL-18による好塩基球からのIL-4,IL-13の産生誘導
    善本 知広; 福井 久恵; 筒井 ひろ子; 冨永 幸司; 星野 克明; 岡村 春樹; 審良 静男; 中西 憲司  日本免疫学会総会・学術集会記録  29-  80  -80  1999/10
  • IL-1Rrp(IL-18レセプター)欠損マウスの作成と解析
    星野 克明; 竹田 潔; 筒井 ひろ子; 中西 憲司; 審良 静男  日本臨床免疫学会会誌  (26回抄録集)  281  -281  1998/10
  • コレラ毒素産生性Vibrio cholerae(O1及びO139血清型)のPCR法による同時検出
    星野 克明  日本細菌学雑誌  52-  (1)  218  -218  1997/01
  • FSG AND SAP CAUSE THE ENHANCEMENTS OF pH_1 AND [Ca^<2+>]_1 BY BINDING THE DIFFERENT BINDING SITES ON A SEA URCHIN SPERMATOZOON(Developmental Biology)(Proceedings of the Sixty-Second Annual Meeting of the Zoological Society of Japan) :
    Hoshino K; Harumi T; Shimizu T; Sendai Y; Suzuki N  Zoological science  8-  (6)  1095  -1095  1991

Research Grants & Projects

  • 形質細胞様樹状細胞の活性を制御する機能性単糖の開発
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2021/04 -2024/03 
    Author : 星野 克明
     
    マウス骨髄細胞中に含まれる造血幹細胞を、Flt-3 ligandを含むRPMI1640培地で8日間in vitro培養することにより、樹状細胞集団を分化誘導できる。この樹状細胞集団に含まれる形質細胞様樹状細胞(pDC)は、TLR7リガンド（1本鎖RNA）、あるいはTLR9リガンド（CpG DNA）で刺激すると、サイトカイン（IFN-αおよびIL-12p40）を産生する。 培地の栄養源として添加されているD-グルコースを、機能性単糖（希少糖C）に置換した培地中では、これらの刺激によるpDCのサイトカイン産生が著しく低下することを発見した。希少糖Cが存在する条件では、細胞内へのTLRリガンドの取り込みが障害されると想定し、希少糖Cを含む培地中での、pDC細胞内への蛍光標識CpG DNAの取り込みをフローサイトメトリーで解析した。その結果、D-グルコースを含む培地のコントロール条件と同様に、希少糖Cを含む培地でも蛍光標識CpG DNAの細胞内への取り込みは低下していなかった。この結果から、TLRリガンドの細胞内への取り込み以降のプロセスで、希少糖Cが作用するポイントがあると考え、まず、細胞内シグナル伝達分子の活性化状態を調べた。その結果、pDCのTLRリガンド刺激により誘起されるNF-κBp65のリン酸化レベルは、D-グルコースを含むコントロールと、希少糖Cを含む検体の間に差は見られなかった。この結果から、希少糖Cの存在下でもpDCに活性化シグナルが入力されることが示された。一方、MAPKの活性化について調べた結果、希少糖Cを含む条件で刺激された検体では、ERK 1/2、p38 MAPK、およびSAPK/JNKのリン酸化レベルが、コントロール条件よりも低下していた。希少糖Cの存在下では、MAPKの活性化に障害があることが明らかとなった。
  • 形質細胞様樹状細胞に選択的に発現している膜受容体チロシンキナーゼの機能解析
    日本学術振興会：科学研究費補助金 基盤研究(C)
    Date (from‐to) : 2014/04 -2017/03 
    Author : 星野 克明
  • The immunological analysis of MARCH I regulating IgE production
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2012/04 -2016/03 
    Author : HOSHINO Mari; HOSHINO Katsuaki
     
    Membrane-associated RING-CH I (MARCH-I) has been suggested as a E3 ubiquitin ligase for the regulation of immune system. In this study we observed lower antigen(Ag)-specific antibody responses, especially and drastically lower Ag-specific IgE responses and lower Ag-specific T cell responses when MARCH I deficient mice were systemically immunized, compared with control mice. Next, we showed that MARCH I deficiency in dendritic cells was important for the decrease of immune responses such as low IgE production. This study revealed that MARCH I might be responsible for susceptibility to infection.
  • Mechanisms for dendritic cell responses against host-derived molecules
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2009/04 -2015/03 
    Author : KAISHO Tsuneyasu; TANAKA Takashi; HOSHINO Katsuaki
     
    Innate immune sensors detect not only pathogen- but also host-derived factors such as nucleic acids and cause inflammatory responses. Dendritic cells or macrophages play critical roles in this inflammation, which we call homeostatic inflammation. This study clarified molecular mechanisms regulating the production of type I interferons or proinflammatory cytokines induced by nucleic acid sensors and keeping appropriate responses. This study also generated gene-manipulating mice which should be useful for clarifying the critical roles of dendritic cell subsets in homeostatic inflammation.
  • 形質細胞様樹状細胞特異的遺伝子改変マウスによる樹状細胞の動態制御機構の解明
    日本学術振興会：科学研究費補助金 基盤研究(C)
    Date (from‐to) : 2010/04 -2013/03 
    Author : 星野 克明
  • 活性化樹状細胞に発現するTh2細胞分化誘導因子の同定と解析
    日本学術振興会：科学研究費補助金 若手研究(B)
    Date (from‐to) : 2003/04 -2006/03 
    Author : 星野 克明
  • 形質細胞様樹状細胞活性化機構とその機能的意義の解明
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2005 -2006 
    Author : 改正 恒康; 星野 克明; 田中 貴志
     
    形質細胞様樹状細胞(PDC)と呼ばれる樹状細胞サブセットは、Toll様受容体(TLR)の中では、核酸成分を認識するTLR7,TLR9を選択的に発現しており、これらのTLR刺激によりI型インターフェロン(IFN)を産生する。このI型IFN、特にIFN-αの産生誘導はPDC特有の性質である。セリンスレオニンキナーゼIKKαを欠損するマウスの解析により、IKKαは、このPDC特有の機能、TLR7/9刺激によるI型IFN産生誘導に必須であることが明らかになった。一方、TLR7/9刺激IKKα欠損PDCからの炎症性サイトカインの産生、および、ニューキャッスル病ウイルス刺激IKKα欠損線維芽細胞からのI型IFN産生誘導は正常であった。このウイルスは、TLR7/9を介さず、細胞質内受容体を介して認識されるので、IKKαは、TLR7/9刺激によるI型IFN産生誘導に選択的に関与していることが明らかになった。また、IKKαは、PDCにおいて高い発現を示す転写因子IRF-7と会合し、リン酸化し、活性化させることにより、機能していることも明らかになった。 また、PDC以外の樹状細胞(cDC)は、TLR7/9刺激により、IFN-αは産生しないが、I型IFNとしてIFN-βは産生する。このIFN-β産生誘導機構は、IFN-α産生誘導機構とは異なっているが、やはりIKKαを必須とすること、さらに、その作用機作は、PDCとは異なり、IRF-7以外の機能分子を介している可能性が高いことを見出した。IKKαは、樹状細胞サブセットを問わず、TLR7/9刺激によるI型IFN産生に必須であると考えられた。
  • 核酸成分による樹状細胞活性化機構
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2005 -2005 
    Author : 改正 恒康; 星野 克明; 田中 貴志
     
    Toll様受容体は、樹状細胞に発現している一群の膜タンパクであり、種々の免疫アジュバントの受容体として機能している。TLRリガンドは、脂質、タンパク、核酸系の成分に分けられるが、特に核酸系成分に関しては、化学合成可能であること、強いTh1応答を誘導すること、I型IFN産生誘導を示すことなどから、腫瘍ワクチンとして有望視されている。CpG DNAはTLR9リガンドとして機能するDNAであるが、形質細胞様樹状細胞(PDC)に作用し、I型IFN産生を誘導する。この機能がシグナル伝達分子IκBキナーゼα(IKKα)欠損マウスにおいて著明に障害されていることが明らかとなった。障害は、脾臓由来、およびin vitro骨髄由来いずれのPDCにおいても認められた。一方、TLR9刺激による炎症性サイトカインの障害は軽度であった。TLR9シグナルとほぼ同様の機能を持つTLR7シグナルには、同様の障害が認められた。しかし、その他のTLRシグナル機能の異常は認められなかった。ルシフェラーゼの実験結果から、IKKαは、転写因子IRF7によるI型IFNプローモーター活性化を増強することが明らかとなった。さらに、IKKαは直接IRF7に結合し、IRF7をリン酸化することにより、TLR7/9シグナルによるI型IFN産生誘導に関与していることが明らかとなった。IKKαは、新規の免疫制御薬開発の標的分子になることが期待される。
  • 樹状細胞活性化におけるIkBキナーゼファミリーの役割
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2004 -2004 
    Author : 改正 恒康; 星野 克明
     
    樹状細胞は自然免疫による微生物成分認識と獲得免疫の活性化を連関する上で必須の細胞であり、その細胞の活性化機構を明らかにすることは、有効なガン免疫の確立のために必須である。特に、Toll様受容体(TLR)と呼ばれる一群の膜タンパクは、微生物成分の認識、および樹状細胞の活性化に極めて重要である。最近、IκBキナーゼファミリーの中のinducible IκB kinase (IKKi/IKKε),TANK-binding kinase 1(TBK1)が、転写因子IRF-3をリン酸化すること、そして、2本鎖RNAの認識に関与するTLR3,およびLPSの認識に関与するTLR4のシグナルによるIRF-3の活性化、およびインターフェロンβ(IFNβ)産生の誘導に関与していることがin vitroの実験により明らかにされた。本研究では、IKKi, TBK1の遺伝子欠損マウスを用いて、これらのキナーゼの生体内での役割を解析した。TBK1欠損マウスにおいては、TLR3,TLR4シグナル、および、ウイルス感染によるI型IFNの産生が著明に低下していた。IKKi単独欠損マウスでは、このような障害は認められなかったが、TBK1/IKKi2重欠損マウスでは、TBK1欠損マウスよりもさらなる障害を認めた。この結果から、TBK1が主としてI型IFN産生誘導に関与し、IKKiはTBK1と協調してI型IFN産生誘導に関与していることが明らかとなった。
  • 樹状細胞の成熟に関与する分子群の同定と解析研
    日本学術振興会：科学研究費補助金 若手研究(B)
    Date (from‐to) : 2001/04 -2003/03 
    Author : 星野 克明
  • 樹状細胞亜集団の多様性活性化機構の解明
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2003 -2003 
    Author : 改正 恒康; 星野 克明
     
    樹状細胞の活性化様式は、刺激因子ばかりでなく、樹状細胞の亜集団にも依存している。Toll様受容体(TLR)からのシグナルは樹状細胞活性化にとって極めて重要であり、今回、TLR9シグナルによる、種々の樹状細胞亜集団の活性化機構を解析した。TLR9リガンドであるCpG DNAには、機能的、構造的に異なる2種類のタイプ(D型、K型)が存在する。マウス脾臓あるいは骨髄由来CD11c陽性樹状細胞をB220陽性集団とB220陰性集団とに分別して、これら2つのCpG DNAで刺激し、サイトカイン産生、およびCD40などの共刺激分子の発現を検討した。B220陽性樹状細胞は、D型CpG DNAに対してはインターフェロン(IFN)-α、K型CpG DNAに対してはIL-12を優位に産生した。どちらのCpG DNAに対しても、共刺激分子の発現増強は認められた。一方、B220陰性樹状細胞は、どちらのCpG DNAに対してもIL-12を産生し、共刺激分子の発現を増強したが、IFN-αの産生は認められなかった。これらの多様な作用はすべてTLR9あるいはMyD88のどちらかを欠損する樹状細胞において消失した。これらのことから、樹状細胞の中のB220陽性集団は、TLR9シグナルをリガンド依存性に異なるサイトカイン産生応答を示すことが明かとなった。
  • Mechanism of innate immune response triggered by Toll-like receptors
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2001 -2002 
    Author : SHIZUO Akira; HOSHINO Katsuaki; TAKEDA Kiyoshi; KAISHO Tsuneyasu
     
    Signal transduction via Toll-like receptors (TLRs) originates from the Toll/interleukin-1 receptor (TIR) domain, to which a TIR domain-bearing common adapter, MyD88 binds. Although cytokine production is completely abolished in MyD88-deficient mice, some LPS responses including induction of IFN-inducible genes and maturation of dendritic cells are still observed. Recently, another adapter named TIRAP/Mal has been cloned as a molecule that specifically associates with TLR4 and may explain the MyD88-independent response. To assess the physiological role of TIRAP/Mal, we generated mice lacking TIRAP. LPS-induced splenocyte proliferation and cytokine production were abolished in TIRAP-deficient mice. Similar to MyD88-deficient mice, LPS activation of NF-kB and MAP kinases was induced with delayed kinetics. Expression of IFN-inducible genes as well as maturation of dendritic cells was observed. They also displayed defective response to TLR2 ligands, but not to other stimuli that activate TLR3, TLR7 or TLR9. These results demonstrate that TIRAP is not specific to the TLR4 signaling or does not participate in the MyD88-independent pathway, but rather TIRAP plays a crucial role in the MyD88-dependent signaling pathway shared by TLR2 and TLR4. These results further indicate that TIR domain-containing adaptors provide specificity of TLR signaling. Therefore, we searched TIR domain-containing molecules in database, and we identified a novel TIR domain containing molecule, named TRIF (TIR domain containing adaptor inducing interferon-b). TRIF activated NF-kB like MyD88 and TIRAP. In addition, unlike MyD88 and TIRAP, TRIF activated the lFN-b promoter. Dominant negative TRIF, but not MyD88 and TIRAP, inhibited TLR3-dependent activation of NF-kB and the IFN-b promoter. TRIF associated with TLR3 and IRF-3, which acts in the MyD88-independent signaling. These findings suggest that TRIF plays an important role in the TLR signaling, particularly in the MyD88-independent pathway.

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