MF Researcher Database

Researchers Database

Advance

Hiroo Takahashi

  • Faculty of Medicine
  • School of Medicine
  • Lecturer
Last Updated :2025/04/19

Researcher Information

Degree

  • Ph.D.（The Graduate University for Advanced Studies）

J-Global ID

Research Interests

  • 包括脳ネットワーク   Pax6   嗅細胞   分化   BMPシグナル   発生・分化   領域特異性   神経科学   ノックインマウス   嗅覚系   レンチウイルス   グアニル酸シクラーゼ   ニューロスフェア   炭酸脱水酵素   CO2   GFP   成体神経新生   神経幹細胞   再生医療   樹状突起   シングルセルマイクロアレイ   嗅球介在ニューロン   in vitro系   嗅覚神経系   5T4   移植   

Research Areas

  • Life sciences / Neuroscience - general
  • Life sciences / Developmental biology

Academic & Professional Experience

  • 2022/01 - Today  Kagawa UniversityFaculty of Medicine講師
  • 2018/10 - 2021/12  Kagawa UniversityFaculty of Medicine助教
  • 2017/03 - 2018/09  Nara Medical University講師
  • 2006/10 - 2017/02  Nara Medical University助教
  • 2003/10 - 2006/09  National Institute for Basic Biology研究員
  • 2003/09  The Graduate University for Advanced Studies理学博士

Education

  • 2000/04 - 2003/09  The Graduate University for Advanced Studies  School of Life Science  Department of Basic Biology

Association Memberships

  • THE JAPANESE ASSOCIATION FOR THE STUDY OF TASTE AND SMELL   THE MOLECULAR BIOLOGY SOCIETY OF JAPAN   JAPANESE SOCIETY OF NEUROLOGY   

Published Papers

MISC

  • シナプス形成抑制因子MDGA1の欠失による精神神経疾患様行動異常と、これを抑止する薬剤の探索
    多田 篤史; 田之上 優; 黒川 直弘; 津島 希海; 尾嶋 大喜; Hossain MD Razib; 小坂 信二; 芳地 一; 窪田 剛志; 高橋 弘雄; 岸本 泰司; 山本 融  日本薬学会年会要旨集  140年会-  28P  -am125  2020/03
  • A specific subtype of olfactory bulb interneurons is necessary for odor detection and odor-background segregation
    Hiroo Takahashi; Sei-ichi Yoshihara; Yoichi Ogawa; Ryo Asahina; Tatsuro Kitano; Akio Tsuboi  CHEMICAL SENSES  41-  (9)  E148  -E148  2016/11
  • Sei-ichi Yoshihara; Hiroo Takahashi; Akio Tsuboi  FRONTIERS IN NEUROSCIENCE  9-  2016/01
  • 嗅覚系におけるCO₂センシングの分子機構 (特集 バイオセンサ)
    高橋 弘雄; 坪井 昭夫  におい・かおり環境学会誌  46-  (3)  209  -217  2015/05
  • Hiroo Takahashi; Sei-Ichi Yoshihara; Ryo Asahina; Yoshiki Tamada; Akio Tsuboi  Electroporation Methods in Neuroscience  93  -103  2015/03  [Refereed]
  • 転写因子Npas4による感覚入力依存的な嗅球介在ニューロンのシナプス形成の分子機構
    吉原誠一; 高橋弘雄; 西村信城; 木下雅仁; 朝比奈諒; 日比陽子; 永井拓; 山田清文; 坪井昭夫  日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)  37th-  2014
  • Npas4 regulates the expression of Mdm2 that ubiquitinates Dcx to remodel dendritic spines in olfactory bulb interneurons after sensory experience.
    Yoshihara S; Takahashi H; Nishimura N; Kinoshita M; Asahina R; Kitsuki M; Tatsumi K; Hibi Y; Hirai H; Nagai T; Yamada K; Tsuboi A  Cell Rep  8-  1-15  2014  [Refereed]
  • 嗅球介在ニューロンによる感覚入力依存的な神経回路再編の分子機構
    吉原 誠一; 高橋 弘雄; 平井 宏和; 吉原 良浩; 森 憲作; Stern Peter L.; 坪井 昭夫  Journal of Nara Medical Association  64-  (1・2・3)  46  -47  2013/06
  • Characterization of the neural curcuit that elicits pleasure by food odor
    坪井 昭夫; 吉原 誠一; 高橋 弘雄  食に関する助成研究調査報告書  (26)  1  -5  2013
  • Sei-ichi Yoshihara; Hiroo Takahashi; Kensaku Mori; Peter L. Stern; Akio Tsuboi  INTERNATIONAL JOURNAL OF DEVELOPMENTAL NEUROSCIENCE  30-  (8)  684  -684  2012/12
  • 嗅覚系における神経回路形成とCO2センシングの分子機構
    高橋弘雄; 坪井昭夫  日本応用酵素協会誌  (46)  23-30  2012/02
  • Molecular Mechanisms Underlying Olfactory Sensory Map Formation in the Brain
    TAKAHASHI HIROO; TSUBOI AKIO  Foods & Food Ingred J Jpn  216-  (2)  100-106  -106  2011/05
  • Sei-ichi Yoshihara; Hiroo Takahashi; Nobushiro Nishimura; Masahito Kinoshita; Kensaku Mori; Peter L. Stern; Akio Tsuboi  NEUROSCIENCE RESEARCH  71-  E239  -E239  2011
  • Akio Tsuboi; Hiroo Takahashi; Kensaku Mori; Peter L. Stern; Sei-ichi Yoshihara  NEUROSCIENCE RESEARCH  71-  E33  -E33  2011
  • Hiroo Takahashi; Sei-ichi Yoshihara; Hitoki Nanaura; Akio Tsuboi  NEUROSCIENCE RESEARCH  71-  E239  -E239  2011
  • Hiroo Takahashi; Hitoki Nanaura; Sei-ichi Yoshihara; Takeshi Imai; Junzo Hirono; Takaaki Sato; Akio Tsuboi  NEUROSCIENCE RESEARCH  68-  E98  -E98  2010
  • Seiichi Yoshihara; Nobushiro Nishimura; Hiroo Takahashi; Kensaku Mori; Akio Tsuboi  NEUROSCIENCE RESEARCH  68-  E92  -E92  2010
  • M. Noda; H. Takahashi; H. Sakuta  Encyclopedia of Neuroscience  199  -204  2010
  • Mechanism underlying the olfactory sensory map formation in the brain
    高橋 弘雄; 吉原 誠一; 坪井 昭夫  Aroma research  11-  (3)  224  -229  2010
  • Seiichi Yoshihara; Hiroo Takahashi; Akio Tsuboi  NEUROSCIENCE RESEARCH  65-  S44  -S45  2009
  • Hiroo Takahashi; Sei-ichi Yoshihara; Akio Tsuboi  NEUROSCIENCE RESEARCH  65-  S71  -S71  2009
  • Molecular Mechanisms Underlying Formation of the Odor Map in the Mouse Brain
    Hiroo Takahashi; Seiichi Yoshihara; Akio Tsuboi  CHEMICAL SENSES  33-  (8)  S153  -S153  2008/10
  • Characterization of neural circuit formation in the mouse olfactory system by in utero gene transfer with lentiviral vector and electroporation
    Senchi Yoshihara; Hiroo Takahashi; Akio Tsuboi  NEUROSCIENCE RESEARCH  61-  S160  -S160  2008
  • Molecular mechanisms underlying formation of the odor map in the mouse brain
    Akio Tsuboi; Hiroo Takahashi; Seiichi Yoshihara  NEUROSCIENCE RESEARCH  61-  S23  -S23  2008
  • Molecular, mechanisms underlying formation of the odor map in the mouse brain
    Hiroo Takahashi; Sei-ichi Yoshihara; Akio Tsuboi  NEUROSCIENCE RESEARCH  61-  S161  -S161  2008
  • 網膜視蓋投射系におけるトポグラフィックな神経結合形成の分子機構
    高橋弘雄; 坪井昭夫  J Nara Med Assoc  58-  (5/6)  147-154  -154  2007/12
  • Involvement of molecules in sub-areal expression of odorant receptor genes in the most ventro-lateral zone of the mouse olfactory epithelium
    Hiroo Takahashi; Sei-ichi Yoshihara; Akio Tsuboi  NEUROSCIENCE RESEARCH  58-  S147  -S147  2007
  • Eph receptors are negatively controlled by protein tyrosine phosphatase receptor type O
    Takafumi Shintani; Masaru Ihara; Hiraki Sakuta; Hiroo Takahashi; Ikuko Watakabe; Masaharu Noda  NEUROSCIENCE RESEARCH  55-  S183  -S183  2006
  • Role of BMP2 in retinal patterning and retino-tectal projection
    Hiraki Sakuta; Hiroo Takahashi; Takafumi Shintani; Kazuma Etani; Masaharu Noda  NEUROSCIENCE RESEARCH  55-  S238  -S238  2006
  • CBF1 controls the retinotectal topographical map along the anteroposterior axis through multiple mechanisms (vol 130, pg 5203, 2003)
    H Takahashi; T Shintani; H Sakuta; M Noda  DEVELOPMENT  130-  (22)  5553  -5553  2003/11
  • トランスグルタミナーゼの細胞表面での存在
    古宮徳子; 高橋弘雄; 斉藤佑尚  生化学  72-  (8)  802  2000/08

Research Grants & Projects

  • 脳梗塞から脳を守る分子メカニズムの制御機構
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 高橋 弘雄
  • A novel therapeutic strategy for ischemic stroke based on understanding how subsequently induced Npas4 expression potentiates protecting neurons from death
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 坪井 昭夫; 高橋 弘雄; 森 英一朗
  • A novel therapeutic strategy for ischemic stroke based on reshaping neuronal circuits in an activity-dependent manner
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2019/06 -2023/03 
    Author : 坪井 昭夫; 高橋 弘雄; 森 英一朗
     
    本研究において、Npas4の機能を解析する事により、脳梗塞後に生じるニューロンの細胞死を抑制する分子メカニズムを解明する。 A)脳梗塞により発現するNpas4の初代培養ニューロンを用いた機能解析 B)脳梗塞により発現するNpas4の標的遺伝子の同定：①脳梗塞手術２時間後に、発現が増加する遺伝子を、RNA-seq法で解析した結果、200個の候補遺伝子に絞られた。②虚血様負荷後に、野生型マウスの初代培養ニューロンで発現が増加し、Npas4欠損マウスの初代培養ニューロンで発現が減少する遺伝子を、定量PCR法で解析した結果、15個の候補遺伝子に絞られた。③野生型マウス由来の培養ニューロンで予め遺伝子を過剰発現させた後に、虚血様負荷を与えて細胞死が減少する遺伝子を、ヨウ化プロピジュウム染色で調べた。その結果、Npas4の下流因子として、Ras低分子量Gタンパク質ファミリーに属するGemを同定する事ができた。
    C)Npas4関連因子を用いた脳梗塞の治療：初代培養ニューロンでは、Npas4やGem遺伝子の過剰発現により、ニューロンの細胞死が抑制される。そこで、アデノ随伴ウイルスを用いて、仔マウスの脳にNpas4やGem遺伝子を導入した後、成体マウスに対して脳梗塞手術を行い、梗塞巣のサイズを解析した。その結果、Npas4やGem遺伝子の過剰発現により、梗塞巣のサイズが減少する事がわかった。 D)ヒトiPS細胞由来の脳オルガノイドを用いた解析：「マウスの脳梗塞におけるNpas4の機能がヒトにも敷衍できるのか？」が治療法の開発に際して重要な鍵となる。そこで、ヒト脳オルガノイドに虚血様負荷を与えた場合に、初代培養ニューロンと同様に、Npas4の発現誘導が起こるかどうかを調べた。その結果、Npas4対するヒトオーソログ遺伝子が、ヒト脳オルガノイドでも発現誘導される事が明らかになった。
  • A novel therapeutic strategy for ischemic stroke based on the activity-dependent transcription factor Npas4
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2019/04 -2022/03 
    Author : 坪井 昭夫; 高橋 弘雄; 森 英一朗
     
    本研究では、脳梗塞の発症初期にNpas4がニューロンの細胞死を抑制し生存を促進する内在性の分子機構を解明する共に、その革新的な治療法の開発に繋げる。 A）脳梗塞により発現するNpas4に関する初代培養細胞を用いた解析 B）脳梗塞により発現するNpas4の標的遺伝子の同定：脳梗塞による虚血時の際に、転写因子Npas4は神経細胞の生存に必須な因子であるが、転写因子をターゲットとした創薬はその作用点が多岐にわたる可能性が懸念された。そこで、脳梗塞モデルマウスを用いて、脳梗塞手術後に、梗塞巣の境界領域で発現が変化する遺伝子群（200個）の中から、Npas4の下流で働く遺伝子を、RNAシークエンシングにより探索した結果、15個の候補遺伝子が得られた。15個の各々の候補遺伝子を強制発現させた後に、マウス初代培養ニューロンに虚血様負荷を与えた時に、細胞死を減少させるものを探した。その結果、Npas4の下流遺伝子のGemを同定することに成功した。そこで現在、Gemノックアウトマウスを作製し、脳梗塞手術を行い、梗塞巣のサイズを調べている。
    C）Npas4関連因子を用いた脳梗塞の治療法の開発 D)ヒトiPS細胞由来の脳オルガノイドを用いた解析：「マウスの脳梗塞におけるNpas4の機能がヒトにも敷衍できるのか？」が治療法の開発に際して重要な鍵となる。研究分担者の森英一朗は、ヒトiPS細胞を単一の細胞ではなく、複数の細胞からなるオルガノイド（臓器様細胞塊）に分化させることを試み、最近、三次元培養系を駆使して、大脳皮質オルガノイドに分化させることに成功した。そこで、ヒト脳オルガノイドに虚血様負荷を与えた場合に、マウス初代培養ニューロンと同様に、Npas4遺伝子の発現誘導が起こるかどうかを調べた。その結果、ヒト脳オルガノイドにおいて、Npas4のヒトオーソログ遺伝子が誘導されることがわかった。
  • 神経活動依存的な転写因子Npas4が脳梗塞から脳を守るメカニズムの解明
    文部科学省：科学研究費補助金(基盤研究(C))
    Date (from‐to) : 2018/04 -2021/03 
    Author : 高橋弘雄
  • Molecular mechanisms underlying activity-dependent reorganization of neural circuits in the olfactory bulb on the basis of adult neurogenesis
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2016/04 -2019/03 
    Author : Tsuboi Akio
     
    Sensory experience regulates development in a variety of species and in various structures, including the retina, hippocampus and olfactory bulb (OB). Within the mammalian OB, the development of dendrites in excitatory projection neurons such as mitral/tufted cells is well known to be odor experience-dependent. Odor experience is also involved in development of the other OB population, inhibitory interneurons, which are generated in the subventricular zone throughout life and differentiate into granule cells (GCs) and periglomerular cells. However, the roles that each type of interneurons play in the control of olfactory behaviors remain unknown. We found that a subtype of GCs expressing the oncofetal trophoblast glycoprotein 5T4 is required for odor detection and discrimination behaviors. Our results suggest that embryonic-born OB interneurons including 5T4-positive GCs play a crucial role in fundamental olfactory responses such as simple odor detection and discrimination behaviors.
  • 滑脳症及び精神発達遅滞原因遺伝子Arxによる介在ニューロン移動制御機構の解明
    日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2016/04 -2018/03 
    Author : 吉原 誠一; 高橋 弘雄
     
    マウス嗅球介在ニューロンは成体においても常に新生されRMSと呼ばれる経路を通り嗅球へ到達して新たな神経回路を形成している。滑脳症の原因遺伝子であるArx遺伝子の嗅球介在ニューロンにおける機能を明らかにするために、レンチウイルスを用いてArx遺伝子の機能を抑制すると嗅球介在ニューロンの移動に異常が見られた。このことから新生ニューロンの移動にArx遺伝子が必要な遺伝子であることが明らかになった。さらにArx遺伝子の下流において新生ニューロンの移動を制御する遺伝子を探索するために、野生型とArx遺伝子欠損マウスの嗅球においてRNA Seqによる発現比較解析を行った。解析の結果Arx遺伝子欠損マウスの嗅球においていくつかの膜タンパク質や分泌分子の発現の減少が見られた。これらの遺伝子についてin situ hybridization法を用いて野生型とArx遺伝子欠損マウスの嗅球において実際の発現パターンの解析を行った。解析の結果、実際にいくつかの膜タンパク質や分泌分子の遺伝子についてはArx遺伝子欠損マウスの嗅球介在ニューロンにおいて発現量の減少が観察された。
  • A novel therapeutic strategy for ischemic stroke based on understanding adult neurogenesis
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2015/04 -2018/03 
    Author : Tsuboi Akio; FUJIOKA Masayuki
     
    We explored cerebral infarction using a model mouse with an operation of middle cerebral artery occlusion (MCAO) and screened the genes which expressions were altered between the normal and infarct sides in the cerebral cortex two hours after MCAO by RNA sequencing. We narrowed down 27 genes whose expressions were increased in the border of the infarct site compared with the control by ISH. Among these, the neural activity-dependent transcription factor Npas4 showed conspicuous expression in excitatory neurons of the cerebral cortex and the expression pattern that go along the border of the infarct site. Further analyses suggested that Npas4 and its regulating genes play crucial roles in rebuilding the neural circuitry via promoting the neuronal development and survival in the healthy and diseased brain, respectively.
  • 新生嗅球介在ニューロンによる嗅覚行動の制御機構の解析
    文部科学省：科学研究費補助金(基盤研究(C))
    Date (from‐to) : 2015/04 -2017/03 
    Author : 高橋弘雄
  • Sensory-experience dependent development of olfactory bulb interneurons
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2013/04 -2016/03 
    Author : YOSHIHARA SEIICHI; TAKAHASHI HIROO; TSUBOI AKIO
     
    Sensory experience regulates development in olfactory bulb (OB). Recently, we identified a transcription factor, neuronal Per/Arnt/Sim domain protein 4 (Npas4) gene, which is expressed in a subset of OB GCs following sensory experience. Npas4 overexpression in newborn OB GCs increased the spine density even under sensory deprivation. Conversely, both Npas4 knockdown and knockout resulted in a significant reduction in the spine density of OB GCs. Then, to investigate molecules that play a role in the downstream of Npas4, we searched for microRNAs (miRs), whose expression levels differed between the wild-type and Npas4-knockout OBs, and whose expression correlated with the interneurons, based on RNA-sequencing plus in situ hybridization screenings. Among ~50 miRs, we found that three novel miRs show a clear difference in expression between the wild-type and Npas4-knockout OBs.
  • Molecular mechanisms that regulate the sensory experience-dependent development of dendritic spines in newborn olfactory bulb interneurons
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2013/04 -2016/03 
    Author : Tsuboi Akio; YOSHIHARA SEIICHI; TAKAHASHI HIROO; KOMAI SHOUJI
     
    Sensory experience regulates neuronal development in various brain structures, including the cortex, hippocampus and olfactory bulb (OB). However, little is known about the developmental role of sensory experience in major OB populations of inhibitory interneurons, such as granule cells (GCs). In this study, we identified a transcription factor Npas4 gene, which is expressed in a subset of OB GCs following sensory experience. Npas4 overexpression in newborn OB GCs increased the spine density even under sensory deprivation. Conversely, Npas4-KO mice resulted in a significant reduction in the spine density of OB GCs. Furthermore, we identified, as a novel target of Npas4, an E3 ubiquitin ligase Mdm2 gene, which is expressed at low levels in the wild-type OB but at higher levels in the Npas4-KO OB. These results suggest that Npas4 regulates Mdm2 expression to ubiquitinate and degrade a microtubule-associated protein Dcx for shaping the dendritic spines of OB GCs after sensory experience.
  • A novel molecular mechanism underlying the sense of oily odorants by olfaction
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2012/04 -2014/03 
    Author : TSUBOI Akio; TAKAHASHI Hiroo; YOSHIHARA Sei-ichi
     
    About mechanisms that animals feel oil, there are some reports for oil sensors in gustation; however, the perception of oil by olfaction remains to be uncovered. It is possible that the perception of the oily smell by olfaction is necessary so that animals consume oil effectively in the natural world. In this study, we focused on olfactory sensory neurons (OSNs) and sensor molecules that respond to unsaturated long-chain fatty acids to elucidate a novel molecular mechanism of oil sensing by olfaction. Notably, we not only analyzed mice by behavior experiments, but also examined responses to oily odorants in OSNs by the calcium imaging to clarify the difference in responsiveness to odorants among several kinds of oils and unsaturated long-chain fatty acids. In addition, we searched for the genes expressing specifically in the oil sensor OSNs, which we have recently found, to clarify the function of oil sensors by ectopic expression of candidate molecules in OSNs with the lentivirus.
  • 嗅球の神経回路新生を支える血管-神経相互作用の解析
    文部科学省：科学研究費補助金(基盤研究(C))
    Date (from‐to) : 2012/04 -2014/03 
    Author : 高橋弘雄
  • Activity dependent development of newborn olfactory bulb interneurons
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2011 -2012 
    Author : YOSHIHARA Seiichi; TAKAHASHI Hiroo; TSUBOI Akio
     
    Sensory input has been shown to regulate development in a variety of species and in various structures, including the retina, cortex and olfactory bulb (OB). Within the mammalian OB specifically, the development of dendrites in mitral/tufted cells is well known to be odor-evoked activity-dependent. However, little is known about the developmental role of sensory input in the other major OB population of the GABAgenic interneurons, such as granule cells and periglomerular cells. Here, we identified, with DNA microarray and in situ hybridization screenings, a glycoprotein gene 5T4 whose expression in the OB interneurons is dependent on sensory input.5T4 is a type I transmembrane protein, whose extracellular domain contains seven leucine-rich repeats, and a short cytoplasmic domain. 5T4 overexpression in the newborn OB granule cells facilitated their dendritic branching even under the sensory input -deprived condition. By contrast, both 5T4knockdown with RNAi and 5T4 knockout with mice resulted in a significant reduction in the dendritic branching of OB granule cells. Further, we identified the amino-acid sequence in the 5T4 cytoplasmic domain that is necessary and sufficient for the sensory input-dependent dendritic shaping of specific neuronal subtypes in the OB (Yoshihara et al., J. Neurosci. 32, 2217, 2012).Thus, these results demonstrate that 5T4 contribute to regulate the activity-dependent dendritic development of interneurons and the formation of functional neural circuitry in the OB.
  • 新生される嗅球介在ニューロンの移動を支える血管―神経相互作用の解析
    文部科学省：科学研究費補助金(新学術領域研究(研究領域提案型))
    Date (from‐to) : 2011 -2012 
    Author : 高橋弘雄
     
    匂いの情報処理を行う嗅球の介在ニューロンは、神経細胞としては例外的に、成体の脳内でも新生することが知られる。新たに生まれた細胞が、生涯に渡って嗅球の既存の神経回路へと組み込まれている。そこで本研究は、成体における嗅球の神経回路新生が、血管と神経とのいかなる相互作用により支えられているのか？という点に着目して解析を行った。 嗅球内を移動中の介在ニューロンと周囲の血管との関係を明らかとするため、新生介在ニューロンをレンチウイルスにより蛍光ラベルし、血管を蛍光色素でラベルして、嗅球のスライス培養により、経時変化を観察した。解析の結果、嗅球内を目的地に向けて移動する新生介在ニューロンには、①血管に沿って移動する細胞と、②血管から離れて移動する細胞がいることが明らかとなった。さらに血管に接している新生介在ニューロンの割合を定量した結果、嗅球の周辺部分と比較して、嗅球内側の顆粒細胞層では、血管に接する新生ニューロンの数が有意に少ないことが分かった。これらの結果から、嗅球内の位置や最終的な移動先の違いにより、介在ニューロンの移動方法が異なる可能性が示唆された。さらに、嗅球介在ニューロンの顆粒細胞で特異的にEphAレセプターが発現しており、新生顆粒細胞の移動の制御に必須の役割を果たすことを明らかとした。 また、嗅球の神経活動が、血管新生に及ぼす影響についても検討を行った。片側の鼻孔を閉じて神経活動を低下させたマウスでは、鼻腔閉塞を行った側の嗅球で、新生介在ニューロンの数が減少し、その発達も阻害される。興味深いことに私達は、鼻腔閉塞した嗅球で、血管ネットワークの発達が有意に阻害されることを見出した。このような神経活動依存的な血管新生の制御メカニズムとして、嗅球の神経活動依存的に血管形成因子VEGFの発現が制御されることを見出した。
  • Molecular basis of CO_2 sensing in the mouse olfactory system
    Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2010 -2011 
    Author : TAKAHASHI Hiroo
     
    Mice can detect CO_2 at concentrations around the average atmospheric level by olfaction. Previous study reported that there is a unique subset of olfactory sensory neurons(OSNs), which act as a sensor for CO_2 in the mouse olfactory epithelium(OE). In this study, we found that at least two novel subsets of OSNs respond to CO_2.These results suggest that mice sense CO_2 with some subsets of OSNs in the OE.
  • マウス嗅覚系におけるCO2センサーの新規動作機構の解明
    文部科学省：科学研究費補助金(特定領域研究)
    Date (from‐to) : 2009 -2010 
    Author : 坪井昭夫; 吉原誠一; 高橋弘雄
     
    マウス嗅上皮の腹側部には、嗅覚受容体の代わりに、炭酸脱水酵素Car2をセンサーとして発現する特殊な嗅細胞サブタイプ(Car2細胞と略称)が存在し、大気中のCO2を感知している。通常の嗅細胞が、匂い情報をcAMPシグナルへと変換するのに対して、Car2細胞では、Car2により生成された重炭酸イオンが受容体型グアニル酸シクラーゼGC-DのcGMP経路を活性化する。また興味深いことに、GC-D自身が尿に含まれるペプチド(guanylin, uroguanylin)のレセプターとして働くことも報告されている。通常の嗅細胞が単一の嗅覚受容体遺伝子を発現するのに対して、Car2細胞はCar2とGC-Dという2種類の異なるセンサーと独自のcGMPシグナル経路を持ち、CO2と尿からの情報を細胞レベルで統合していると予想される。私共は発生期から成体に至るまで、形態形成因子BMP7と転写因子Pax6がCar2細胞で特異的に発現していることを見出した。そこで私共は、レンチウイルスの発現系を用いて、新生仔のマウス嗅上皮へBMP7やPax6遺伝子を導入して、6日後に解析した。Pax6を嗅細胞で異所発現させると、興味深いことに、通常の嗅細胞で発現しているcAMPシグナル関連分子の発現が抑制されることが分かった。この結果は、Pax6はCar2細胞が通常の嗅細胞に分化することを妨げる負の制御因子として働く可...
  • Generation, differentiation and integration of neural stem cells into neural circuits in the adult olfactory system
    Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology：Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(C))
    Date (from‐to) : 2008 -2010 
    Author : Akio TSUBOI; Seiichi YOSHIHARA; Hiroo TAKAHASHI
     
    Olfactory sensory neurons are generated from neural stem cells (NSCs) throughout life. Neurosphere assays are standard studying these NSCs in normal tissues. To isolate NSCs) from the mouse olfactory epithelium, we made neurospheres from the olfactory mucosa by a serum-free culture system. Then, we succeeded to differentiate those to olfactory neurons and astrocytes in media, not supplemented with mitogens such as EGF and FGF. Further, olfactory bulb (OB) interneurons are also generated from NSCs throughout the life. Next, by using the lentiviral system, we have analyzed the sensory input-d...
  • Molecular mechanisms based on the regional specificity of olfactory sensory neurons.
    Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology：Grants-in-Aid for Scientific Research(若手研究(B))
    Date (from‐to) : 2008 -2009 
    Author : Hiroo TAKAHASHI
     
    Olfactory sensory neurons (OSNs) expressing a given odorant receptor project axons to a pair of fixed glomeruli on the olfactory bulb to form a topographic map. In this study, we revealed that some BMP family members are variously expressed in olfactory epithelium (OE) during development. BMP7 and Pax6 are specifically expressed in a unique subset of OSNs, termed Car2 OSNs, which exists in the ventro-lateral region of the OE and is known to respond to CO_2 We found that Pax6 regulates the establishment of the signaling cascade of Car2 OSNs.
  • 網膜内領域特異化の分子機構
    文部科学省：科学研究費補助金(若手研究(B))
    Date (from‐to) : 2005 -2006 
    Author : 高橋弘雄
     
    我々の以前の研究から、発生初期に網膜前側で領域特異的発現を示す転写因子CBF1は、網膜前側の領域特異化を制御するマスター遺伝子であることが明らかとなっている。本研究では、網膜後側の領域特異化の制御機構の詳細を明らかにすべく、CBF1と同時期に網膜後側で領域特異的発現を示す転写因子CBF2について、その機能解析を行った。in ovo electroporation法によるCBF2の網膜での異所的発現実験の結果、網膜前側において領域特異的発現を示すCBF1,SOHo1,GH6の発現は抑制され、逆に網膜後側におけるEphA3の発現が促進されることを明らかにした。この結果は、CBF2の異所的発現により網膜の前側が後側化した為と考えられ、網膜後側の領域特異性はCBF2によって決定されているものと思われる。また、CBF1はBMPシグナルを抑制的に制御するのに対して、CBF2はVentroptinやBMP2などの二重勾配をもって発現する分子の発現を調節しないことも明らかとした。CBF2の作用機構については、CBF2とEven-skippedの転写抑制ドメインをつないだ抑制型コンストラクト、CBF2とVP16の転写活性化ドメインをつないだ転写活性化型コンストラクト等を用いて下流遺伝子に対する作用を検討した結果、網膜においてCBF2が転写抑制因子として機能していることが明らかとなった。今後は、...

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